Et studie til at vælge en dosisregime (del A) og til at undersøge den overordnede overlevelse (del B) med Nanvuranlat sammenlignet med lægens bedste valg hos deltagere på 18 år eller ældre med galdevejskræft (Beacon-BTC)

Inklusionskriterier:

- Enkeltpersoner er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af informeret samtykke.
2. Giver informeret skriftligt samtykke i henhold til lokale love eller forskrifter.
3. I stand til og villig til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, procedurer og laboratorietests, herunder perifert blod- og urinprøvetagning under undersøgelsen.
4. Villig til at deltage i LAT1-testning og NAT2- og transportør-genotypering.
   Bemærk: For LAT1-testning, hvis deltageren ikke har arkivvæv og en frisk biopsi ikke er i deltagerens bedste interesse, vil de stadig være berettiget til forsøget.
5. Kræft skal være metastatisk, lokalt fremskreden og uoperabel, eller ikke egnet til behandling med lokale terapier, der kunne tilbyde en rimelig sandsynlighed for klinisk fordel.
6. Histologisk eller cytologisk diagnose af BTC.
7. Har BTC, der er klassificeret som enten IHC, EHC eller GBC baseret på kirurgiske, kliniske eller laparoskopiske fund og/eller radiologisk billeddannelse (f.eks. CT, MR).

8. Har modtaget 1 tidligere passende platinbaseret terapi (cisplatin, carboplatin eller oxaliplatin) for fremskreden sygdom (lokalt fremskreden eller metastatisk) med eller uden en mAb rettet mod PD-1 eller PD-L1.

   1. Sygdomsprogression under eller inden for 6 måneder efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med et platinholdigt regime vil tælle som at have modtaget 1 tidligere regime.
   2. Hvis en patient har en mutation/fusion af IDH1, FGFR2 eller NTRK, eller en amplificeret, muteret eller overudtrykt form for HER2, eller en anerkendt aberration i en valideret "driver" af BTC, og blev behandlet med en passende målrettet agens, eller patientens tumor blev vurderet til at være MSI-H, og en passende PD-1/PD-L1 mAb blev administreret, vil den målrettede terapi eller immunterapi IKKE tælle som en separat behandlingslinje.
9. ECOG PS på 0 eller 1.
10. Forventet leveforventning på mindst 90 dage efter den første behandlingsdag ifølge stedets undersøger.
11. Mindst 1 måleligt læsion ved RECIST v1.1 baseret på billeddannelse (f.eks. CT, MR) udført inden for 28 dage før start af undersøgelsesintervention.
    Dem, der har modtaget tidligere lokal terapi, herunder men ikke begrænset til embolisering, kemioembolisering, stråleterapi og/eller andre passende ablative procedurer til en målelig læsion, der er inden for behandlingen og vist ≥ 20 % vækst i størrelse siden efterbehandlingsvurdering.
12. Opløsning til ≤ Grad 1 ifølge NCI CTCAE v 5.0 (eller højere) af alle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere kemoterapi eller andre behandlinger, undtagen hårtab og perifer neuropati (disse skal være opløst til ≤ Grad 2).
    Hvis medicinsk terapi er påkrævet for behandling af en laboratorieabnormalitet, skal dosis og laboratorieværdi(er) være stabile.

13. Tilstrækkelig hematologisk funktion:

    1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L.
       Myeloide vækstfaktorer må ikke være blevet administreret inden for 7 dage før deltagerens første dosis af undersøgelsesintervention.
    2. Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL og ingen RBC-transfusioner i løbet af de 14 dage før deltagerens første dosis af undersøgelsesintervention.
    3. Blodpladetal ≥ 100 × 10⁹/L og ingen blodpladetransfusioner i løbet af de 14 dage før deltagerens første dosis af undersøgelsesintervention.

14. Tilstrækkelig basisorganfunktion, som demonstreret af følgende:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min som estimeret af CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubin ≤ 2 × ULN (lokalt institution).
    3. AST og ALT ≤ 5 × ULN (lokalt institution).
15. Tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret af INR ≤ 1,5 ELLER en PT ≤ 1,5 × ULN OG en aPTT ≤ 1,5 × ULN, hvis ikke modtager antikoagulationsterapi.
    Bemærk: Deltagere kan modtage subterapeutiske doser af warfarin under undersøgelsen for at opretholde patency af venøse enheder, men ikke med terapeutiske doser af warfarin.
    Deltagere kan behandles med lavmolekylært heparinvægt.

16. Kvinder i den fertile alder skal være villige til at bruge en højeffektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og undersøgelsesopfølgning eller i mindst 9 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
    Bemærk: En kvinde er ikke i den fertile alder, hvis hun opfylder 1 af følgende kriterier: a) postmenopausal med mindst 12 måneders spontan amenoré; b) har haft en bilateral oophorektomi; eller c) har haft en hysterektomi.
    Højeffektive præventionsmetoder inkluderer:

    • Afholdenhed fra seksuel aktivitet.
    • Hormonprævention (f.eks. indsprøjtning, implantat, pille, plaster eller vaginal ring som tilgængelig i hvert land) forbundet med hæmning af ægløsning (både østrogen og progestogen og kun progestogen) i brug i mindst 30 dage før administration af undersøgelsesintervention.
    • Intrauterin spiral i brug i mindst 30 dage før administration af undersøgelsesintervention.
    • Intrauterint hormonfrigivende system i brug i mindst 30 dage før administration af undersøgelsesintervention.
    • Bilateral tubal okklusion/ligatur mindst 6 måneder før administration af undersøgelsesintervention.
    • Partner, der er blevet vasektomeret mindst 6 måneder før administration af undersøgelsesintervention.
17. Mænd og deres kvindelige partnere skal bruge en højeffektiv fødselskontrolmetode, hvis kvindelig(e) partner(er) er i den fertile alder, og mænd må ikke donere sæd under undersøgelsen og i 9 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Eksklusionskriterier:

• Enkeltpersoner vil blive ekskluderet fra studie deltagelse, hvis de opfylder nogen af følgende kriterier:

  1. Modtaget systemisk terapi eller en undersøgelsesagent før udvaskning, som følger:

     1. < 2 uger før Cyklus 1 Dag 1 for systemisk ikke-immunbaseret terapi
     2. < 3 uger før Cyklus 1 Dag 1 for immunbaseret terapi
     3. ≤ 5 halveringstider eller 3 uger (afhængigt af hvad der er længst) før Cyklus 1 Dag 1 for en undersøgelsesagent
  2. Modtaget stråleterapi til metastatiske steder inden for 2 uger af Cyklus 1 Dag 1. Patienter skal være kommet sig fra alle strålerelaterede toksiciteter og ikke kræve kortikosteroider.
     En 1 ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling med en begrænset port ≤ 2 uger af stråleterapi til ikke-CNS sygdom.
  3. Gennemgik hepatisk stråling, kemioembolisering eller radiofrekvens ablation < 4 uger før Cyklus 1 Dag 1.
  4. Gennemgik større kirurgi < 3 uger før Screening og ikke er tilstrækkeligt kommet sig fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra kirurgien før start af undersøgelsesintervention.
  5. Kendt aktiv CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.
     Dem med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på PD i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse), klinisk stabile og uden behov for kortikosteroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
     For dem med en historie af CNS-involvering, bør gentagen billeddannelse udføres under studie screening.
     Dog er CNS-billeddannelse ikke påkrævet før studieindgang, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-involvering.
  6. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret eller nogen New York Heart Association Klasse 3 eller 4 hjertesvigt, ukontrolleret angina, historie om myokardieinfarkt, ustabil angina eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studieindgang, ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante arytmier ikke kontrolleret af medicin).
  7. Hvile QTcF > 470 msek ved screening.
  8. En yderligere aktiv malignitet, der er fremskreden eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 3 år.
     Tilfælde, der involverer en tidligere kræfthistorie med betydelig potentiale for recidiv, skal diskuteres med Medical Monitor før studieindgang.
     Patienter med følgende samtidige neoplastiske diagnoser er berettigede: ikke-melanom hudkræft, carcinoma in situ (herunder overgangscellecarcinom, cervikal intraepitelial neoplasi, brystkræft og melanoma in situ), organbegrænset prostatakræft uden tegn på PD.
  9. Kræver stærke hæmmere af P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 og OAT3-transportører, medmindre de kan overføres til andre mediciner inden for ≥ 5 halveringstider af behandling.
  10. Kræver sensitive substrater af OATP1B1 og OATP1B3, medmindre de kan overføres til andre mediciner inden for ≥ 5 halveringstider af behandling.
  11. Kendt positiv status for HIV, ikke er blevet behandlet med etableret passende antiretroviral terapi i mindst 4 uger, og har en hydrofob interaktionskromatografi viral load < 400 kopier/mL og en CD4+ T-celle (CD4+) tælling ≥ 350 celler/µL før indmelding.
      Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre påbudt af lokal sundhedsmyndighed.
  12. Aktiv eller kronisk HBV og aktiv (ikke helbredt) HCV.
      Deltagere, der er HBV-bærere uden aktiv sygdom (HBV DNA titer < 1000 kopier/mL eller 200 IU/mL) eller helbredt HCV (negativ HCV RNA test) med bekræftet viral clearance, der ikke modtager igangværende behandling og uden resterende kronisk leversygdom, kan indmeldes.
  13. En ukontrolleret interkurrent sygdom inklusive, men ikke begrænset til medicinsk sygdom; ukontrolleret infektion, der kræver terapi; psykiatrisk sygdom; alkohol- eller stofafhængighed; sociale situationer eller en historie eller nuværende bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet, der kunne forvirre resultaterne af undersøgelsen, interferere med deltagerens deltagelse for hele varigheden af undersøgelsen, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, i behandlende undersøgers eller Medical Monitors mening.
  14. Kræver terapeutiske doser af warfarin (dvs. kræver overvågning).
      En udvaskningsperiode på 7 dage før administration af en deltagers første dosis af undersøgelsesintervention er påkrævet for dem, hos hvem terapeutiske doser af warfarin er afbrudt.
      Bemærk: Warfarin i en lav daglig dosis for at opretholde patency for indvendige venøse katetre er tilladt.
      Lavmolekylært heparinvægt og direkte-virkende orale antikoagulantia, i henhold til inklusionskravene vedrørende koagulationstestresultater, er tilladt.
  15. Klinisk signifikant ødem eller intracavitære væskesamlinger (f.eks. ascites, pleural effusion, pericardial effusioner) resulterende i moderate symptomer og/eller krævende hyppig drainage.
  16. Tidligere udviklet shock, anafylakse eller nyreforstyrrelse på grund af SBECD.
  17. WOCBP, der er gravid, ammende eller afbrudt amning < 12 uger før Screening, eller som planlægger at blive gravid eller starte amning under undersøgelsen.
  18. Kendt reaktion eller kontraindikation mod enhver komponent af undersøgelsesintervention (dvs. oxaliplatin, leucovorin [herunder levoleucovorin] og 5-FU [FOLFOX] og irinotecan, leucovorin og 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Kendt DPD-mangel.
      Screening for DPD-mangel er ikke påbudt, men bør overvejes hos forsøgspersoner, der har haft alvorlig toksicitet på grund af fluoropyrimidin-baseret terapi tidligere.