Badanie mające na celu wybranie schematu dawkowania (część A) oraz zbadanie całkowitego przeżycia (część B) przy zastosowaniu nanvuranlatu w porównaniu z najlepszym wyborem lekarza u uczestników w wieku 18 lat lub starszych z rakiem dróg żółciowych (Beacon-BTC)

Kryteria włączenia:

- Osoby kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek co najmniej 18 lat włącznie w momencie podpisywania świadomej zgody.
2. Dostarcza świadomą pisemną zgodę zgodnie z lokalnymi przepisami prawa lub regulacjami.
3. Zdolny i gotowy do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, procedur i badań laboratoryjnych, w tym pobierania próbek krwi obwodowej i moczu w trakcie badania.
4. Gotowy do udziału w testowaniu LAT1 oraz genotypowaniu NAT2 i transporterów. Uwaga: W przypadku testowania LAT1, jeśli uczestnik nie posiada archiwalnej tkanki, a świeża biopsja nie jest w jego najlepszym interesie, nadal będzie kwalifikował się do badania.
5. Rak musi być przerzutowy, miejscowo zaawansowany i nieresekcyjny lub nie nadający się do leczenia miejscowymi terapiami, które mogłyby zapewnić rozsądne prawdopodobieństwo korzyści klinicznej.
6. Histologiczna lub cytologiczna diagnoza BTC.
7. Posiada BTC sklasyfikowany jako IHC, EHC lub GBC na podstawie wyników chirurgicznych, klinicznych lub laparoskopowych i/lub obrazowania radiologicznego (np. TK, MRI).

8. Otrzymał 1 wcześniejszą odpowiednią terapię opartą na platynie (cisplatyna, karboplatyna lub oksaliplatyna) w zaawansowanej chorobie (miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej) z lub bez mAb skierowanej przeciwko PD-1 lub PD-L1.

   1. Postęp choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego schematem zawierającym platynę będzie liczone jako otrzymanie 1 wcześniejszego schematu.
   2. Jeśli pacjent ma mutację/fuzję IDH1, FGFR2 lub NTRK, lub amplifikowaną, zmutowaną lub nadmiernie eksprymowaną formę HER2, lub uznaną aberrację w potwierdzonym „sterowniku” BTC i był leczony odpowiednim lekiem celowanym, lub guz pacjenta został określony jako MSI-H i podano odpowiednie mAb PD-1/PD-L1, terapia celowana lub immunoterapia NIE będzie liczona jako osobna linia leczenia.
9. ECOG PS 0 lub 1.
10. Oczekiwana długość życia co najmniej 90 dni po pierwszym dniu leczenia według badacza ośrodka.
11. Co najmniej 1 mierzalna zmiana według RECIST v1.1 na podstawie obrazowania (np. TK, MRI) wykonanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej. Ci, którzy otrzymali wcześniejszą terapię miejscową, w tym, ale nie tylko, embolizację, chemoembolizację, radioterapię i/lub inne odpowiednie procedury ablacyjne na mierzalnej zmianie, która znajduje się w obszarze leczenia i wykazała wzrost wielkości ≥ 20% od oceny po leczeniu.
12. Ustąpienie do ≤ stopnia 1 według NCI CTCAE v 5.0 (lub wyższej) wszystkich klinicznie istotnych działań toksycznych wcześniejszej chemioterapii lub innych zabiegów, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej (one muszą ustąpić do ≤ stopnia 2). Jeśli wymagane jest leczenie farmakologiczne z powodu nieprawidłowości laboratoryjnej, dawka i wartość/wartości laboratoryjne powinny być stabilne.

13. Prawidłowa funkcja hematologiczna:

    1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L. Czynniki wzrostu dla komórek szpikowych nie mogły być podane w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej uczestnika.
    2. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL i brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej uczestnika.
    3. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej uczestnika.

14. Prawidłowa funkcja narządów w punkcie wyjścia, wykazana przez:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min szacowane według CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubina ≤ 2 × ULN (instytucja lokalna).
    3. AST i ALT ≤ 5 × ULN (instytucja lokalna).
15. Prawidłowa funkcja krzepnięcia zdefiniowana jako INR ≤ 1,5 LUB PT ≤ 1,5 × ULN ORAZ aPTT ≤ 1,5 × ULN, jeśli nie otrzymuje terapii przeciwzakrzepowej. Uwaga: Uczestnicy mogą otrzymywać dawki podterapeutyczne warfaryny podczas badania w celu utrzymania drożności urządzeń żylnych, ale nie dawki terapeutyczne warfaryny. Uczestnicy mogą być leczeni heparyną drobnocząsteczkową.

16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być gotowe stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez całe badanie i okres obserwacji po badaniu lub przez co najmniej 9 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej. Uwaga: Kobieta nie jest w wieku rozrodczym, jeśli spełnia 1 z następujących kryteriów: a) jest po menopauzie z co najmniej 12 miesiącami samoistnego braku miesiączki; b) przeszła obustronne usunięcie jajników; lub c) przeszła histerektomię. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

    • Powstrzymanie się od aktywności seksualnej.
    • Antykoncepcja hormonalna (np. zastrzyk, implant, tabletka, plaster lub pierścień dopochwowy dostępny w każdym kraju) związana z hamowaniem owulacji (zarówno estrogenowo-progestagenowa i tylko progestagenowa) stosowana przez co najmniej 30 dni przed podaniem interwencji badawczej.
    • Wewnątrzmaciczna wkładka stosowana przez co najmniej 30 dni przed podaniem interwencji badawczej.
    • Wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony stosowany przez co najmniej 30 dni przed podaniem interwencji badawczej.
    • Obustronna okluzja/podwiązanie jajowodów co najmniej 6 miesięcy przed podaniem interwencji badawczej.
    • Partner, który został poddany wazektomii co najmniej 6 miesięcy przed podaniem interwencji badawczej.
17. Mężczyźni i ich partnerki muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń, jeśli partnerka/partnerki są w wieku rozrodczym, a mężczyźni nie mogą oddawać nasienia podczas badania i przez 9 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby zostaną wykluczone z udziału w badaniu, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Otrzymał terapię systemową lub środek badawczy przed okresem wypłukania, jak następuje:

     1. < 2 tygodnie przed Dniem 1 Cyklu 1 dla terapii systemowej nieopartej na immunoterapii
     2. < 3 tygodnie przed Dniem 1 Cyklu 1 dla terapii opartej na immunoterapii
     3. ≤ 5 okresów półtrwania lub 3 tygodnie (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed Dniem 1 Cyklu 1 dla środka badawczego
  2. Otrzymał radioterapię do miejsc przerzutów w ciągu 2 tygodni od Dnia 1 Cyklu 1. Pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich związanych z radioterapią działań toksycznych i nie wymagać kortykosteroidów. Okres wypłukania 1 tygodnia jest dozwolony dla paliatywnej radioterapii z ograniczonym polem ≤ 2 tygodni radioterapii na chorobę nie-CNS.
  3. Przeszedł napromienianie wątroby, chemoembolizację lub ablację prądem o wysokiej częstotliwości < 4 tygodnie przed Dniem 1 Cyklu 1.
  4. Przeszedł poważną operację < 3 tygodnie przed Badaniem Przesiewowym i nie wyzdrowiał odpowiednio z zabiegu i/lub powikłań pooperacyjnych przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
  5. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii nowotworowej. Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilne radiologicznie (tj. bez dowodów PD przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu), klinicznie stabilne i bez konieczności leczenia kortykosteroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Dla tych z historią zajęcia OUN, powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badania przesiewowego. Jednakże, obrazowanie OUN nie jest wymagane przed wejściem do badania, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN.
  6. Klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego (np. niekontrolowana lub jakakolwiek niewydolność serca wg NYHA klasy 3 lub 4, niekontrolowana dławica piersiowa, historia zawału mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub udaru w ciągu 6 miesięcy przed wejściem do badania, niekontrolowane nadciśnienie lub klinicznie istotne arytmie niekontrolowane lekami).
  7. Spoczynkowe QTcF > 470 ms podczas badania przesiewowego.
  8. Dodatkowy aktywny nowotwór, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Przypadki z historią przebytego nowotworu z dużym potencjałem nawrotu muszą być omówione z Monitorem Medycznym przed wejściem do badania. Pacjenci z następującymi współistniejącymi rozpoznaniami nowotworowymi kwalifikują się: nieczerniakowy rak skóry, rak in situ (w tym rak przejściowokomórkowy, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, rak piersi i czerniak in situ), ograniczony do narządu rak prostaty bez dowodów PD.
  9. Wymaga silnych inhibitorów transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 i OAT3, chyba że mogą zostać przeniesieni na inne leki w ciągu ≥ 5 okresów półtrwania leczenia.
  10. Wymaga wrażliwych substratów transporterów OATP1B1 i OATP1B3, chyba że mogą zostać przeniesieni na inne leki w ciągu ≥ 5 okresów półtrwania leczenia.
  11. Znany pozytywny status HIV, nie był leczony ustaloną odpowiednią terapią antyretrowirusową przez co najmniej 4 tygodnie, i ma wiremię metodą chromatografii z oddziaływaniami hydrofobowymi < 400 kopii/mL oraz liczbę komórek T CD4+ (CD4+) ≥ 350 komórek/µL przed rejestracją. Testowanie na HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalny organ zdrowia.
  12. Aktywne lub przewlekłe HBV oraz aktywne (nie wyleczone) HCV. Uczestnicy, którzy są nosicielami HBV bez aktywnej choroby (miano DNA HBV < 1000 kopii/mL lub 200 IU/mL) lub wyleczeni z HCV (ujemny test RNA HCV) z potwierdzonym usunięciem wirusa, którzy nie otrzymują trwającego leczenia i bez resztkowej przewlekłej choroby wątroby, mogą być włączeni.
  13. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, choroba medyczna; niekontrolowana infekcja wymagająca terapii; choroba psychiczna; uzależnienie od alkoholu lub narkotyków; sytuacje społeczne lub historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie są w najlepszym interesie uczestnika, według opinii leczącego Badacza lub Monitora Medycznego.
  14. Wymaga dawek terapeutycznych warfaryny (tj. wymaga monitorowania). Okres wypłukania 7 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej uczestnika jest wymagany dla tych, u których dawki terapeutyczne warfaryny są odstawiane. Uwaga: Warfaryna w niskiej dawce dziennej w celu utrzymania drożności wszczepialnych cewników żylnych jest dozwolona. Heparyna drobnocząsteczkowa i doustne antykoagulanty bezpośredniego działania, zgodnie z wymaganiami włączenia dotyczącymi wyników testów krzepnięcia, są dozwolone.
  15. Klinicznie istotny obrzęk lub płyn w jamach ciała (np. wodobrzusze, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy) powodujący umiarkowane objawy i/lub wymagający częstego drenażu.
  16. Wcześniej rozwinął się wstrząs, anafilaksja lub zaburzenie nerkowe z powodu SBECD.
  17. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży, karmią piersią lub przerwały karmienie piersią < 12 tygodni przed Badaniem Przesiewowym, lub które planują zajście w ciążę lub rozpoczęcie karmienia piersią podczas badania.
  18. Znana reakcja lub przeciwwskazanie do jakiegokolwiek składnika interwencji badawczej (tj. oksaliplatyna, leukoworyna [w tym lewoleukoworyna] i 5-FU [FOLFOX] oraz irynotekan, leukoworyna i 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Znany niedobór DPD. Badanie przesiewowe w kierunku niedoboru DPD nie jest obowiązkowe, ale powinno być rozważone u osób, które w przeszłości miały ciężką toksyczność z powodu terapii opartej na fluoropirymidynach.