Tutkimus nanvuranlatin annossuhteen valitsemiseksi (osa A) ja kokonaiselossaolon tutkimiseksi (osa B) verrattuna lääkärin parhaaseen valintaan 18 vuotta täyttäneillä sappitie- ja sappirakkosyöpäpotilailla (Beacon-BTC)

Sisällytyskriteerit:

- Henkilöt ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Vähintään 18 vuotta täyttänyt sisältäen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetken.
2. Antaa tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen paikallisten lakien tai säädösten mukaisesti.
3. Kykeneviä ja halukkaita noudattamaan suunniteltuja tutkimuskäyntejä, hoitosuunnitelmia, toimenpiteitä ja laboratoriotutkimuksia, mukaan lukien perifeerisen veren ja virtsan näytteenottoja tutkimuksen aikana.
4. Halukas osallistumaan LAT1-testaukseen sekä NAT2- ja kuljetin-genotyyppaukseen. Huomio: LAT1-testauksessa, jos osallistujalla ei ole arkistokudosta ja tuore biopsia ei ole osallistujan parhaaksi, hän on silti oikeutettu tutkimukseen.
5. Syköpä on oltava etäpesäkkeellinen, paikallisesti edistynyt ja leikkauskelvoton tai sellainen, jota ei voida hoitaa paikallisilla hoidoilla, jotka tarjoaisivat kohtuullisen todennäköisyyden kliinisestä hyödystä.
6. BTC:n histologinen tai sytologinen diagnoosi.
7. BTC, joka on luokiteltu joko IHC-, EHC- tai GBC-tyyppiseksi leikkaus-, kliinisten tai laparoskooppisten löydösten ja/tai radiologisen kuvantamisen (esim. CT, MRI) perusteella.

8. On saanut yhden aiemman sopivan platinapohjaisen (sisplatiini, karboplatiini tai oksaliplatiini) hoidon edistyneeseen tautiin (paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen) ilman tai PD-1- tai PD-L1-kohdennetun monoklonaalisen vasta-aineen kanssa.

   1. Taudin eteneminen neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa platinapitoista hoitosuunnitelmaa käytettäessä lasketaan yhdeksi aiemmaksi hoitosuunnitelmaksi.
   2. Jos potilaalla on IDH1:n, FGFR2:n tai NTRK:n mutaatio/fuusio tai amplifioitu, mutatoitunut tai yli-ilmentynyt HER2-muoto tai tunnistettu poikkeama validoitussa BTC:n "ajurigeenissä", ja häntä on hoidettu sopivalla kohdennetulla lääkeaineella, tai potilaan syövän on todettu olevan MSI-H ja sopiva PD-1/PD-L1-monoklonaalinen vasta-aine on annettu, kohdennettu hoito tai immunoterapia EI lasketa erilliseksi hoitolinjaksi.
9. ECOG PS 0 tai 1.
10. Vähintään 90 päivän odotettu elinajanodote hoidon ensimmäisen päivän jälkeen paikan tutkijan mukaan.
11. Vähintään yksi mitattava pesäke RECIST v1.1:n perusteella kuvantamistutkimuksessa (esim. CT, MRI), joka on suoritettu 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Ne, jotka ovat saaneet aiempaa paikallista hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen embolisaatioon, kemioembolisaatioon, sädehoitoon ja/tai muihin sopiviin ablatiivisiin toimenpiteisiin mitattavaan pesäkkeeseen, joka on hoidon sisällä ja on osoittanut ≥ 20 % kasvua koosta hoidon jälkeisen arvioinnin jälkeen.
12. Kaikkien kliinisesti merkittävien aiemman kemoterapian tai muiden hoitojen myrkyllisten vaikutusten parantuminen ≤ asteelle 1 NCI CTCAE v 5.0:n (tai korkeamman) mukaan, lukuun ottamatta kaljuuntumista ja perifeeristä neuropatiaa (näiden on oltava parantuneet ≤ asteelle 2). Jos laboratorioepänormaalisuuden hoitoon tarvitaan lääkehoitoa, annoksen ja laboratorioarvojen tulisi olla vakaita.

13. Riittävä hematologinen toiminta:

    1. ANC ≥ 1,5 × 109/L. Myeloidisia kasvutekijöitä ei saa olla annettu 7 päivän kuluessa ennen osallistujan ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
    2. Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dL eikä punasolusiirtoja 14 päivän kuluessa ennen osallistujan ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
    3. Trombosyyttimäärä ≥ 100 × 109/L eikä trombosyyttisiirtoja 14 päivän kuluessa ennen osallistujan ensimmäistä tutkimushoidon annosta.

14. Riittävä perustason elintoiminta, kuten seuraavat osoittavat:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min CKD-EPI 2021:n mukaisesti arvioituna.
    2. Bilirubiini ≤ 2 × ULN (paikallinen laitoksen raja-arvo).
    3. AST ja ALT ≤ 5 × ULN (paikallinen laitoksen raja-arvo).
15. Riittävä veren hyytymistoiminta, määriteltynä INR ≤ 1,5 TAI PT ≤ 1,5 × ULN JA aPTT ≤ 1,5 × ULN, jos ei saa antikoagulaatiohoitoa. Huomio: Osallistujat voivat saada aliterapeuttisia varfariiniannoksia tutkimuksen aikana laskimolaitteiden läpäisevyyden ylläpitämiseksi, mutta ei terapeuttisia varfariiniannoksia. Osallistujia voidaan hoitaa matalamolekyylipainoisella hepariinilla.

16. Lapsen saantiikäiset naiset ovat halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä koko tutkimuksen ja tutkimuksen seurannan ajan tai vähintään 9 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomio: Nainen ei ole lapsen saantiikäinen, jos hän täyttää yhden seuraavista kriteereistä: a) postmenopausaalinen vähintään 12 kuukauden spontaanin amenorreen kanssa; b) on käynyt läpi kaksipuolisen oophorektomian; tai c) on käynyt läpi hysterektomian. Erittäin tehokkaita ehkäisyvälineitä ovat:

    • Pidättyminen seksuaalisesta aktiivisuudesta.
    • Hormonaalinen ehkäisy (esim. ruiske, implantti, tabletti, laastari tai emätinrengas kussakin maassa saatavilla), joka liittyy ovulaation estoon (sekä estrogeeni että progestogeeni ja vain progestogeeni) käytössä vähintään 30 päivää ennen tutkimushoidon annoksen antamista.
    • Kohdun sisäinen laite käytössä vähintään 30 päivää ennen tutkimushoidon annoksen antamista.
    • Kohdun sisäinen hormoonia vapauttava järjestelmä käytössä vähintään 30 päivää ennen tutkimushoidon annoksen antamista.
    • Kaksipuolinen munanjohdinokkluusio/ligaatio vähintään 6 kuukautta ennen tutkimushoidon annoksen antamista.
    • Kumppani, jolla on suoritettu vasektomia vähintään 6 kuukautta ennen tutkimushoidon annoksen antamista.
17. Miehet ja heidän naiskumppaninsa käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä, jos naiskumppani(t) on lapsen saantiikäinen, ja miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana eivätkä 9 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Henkilöt suljetaan pois tutkimuksen osallistujista, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

  1. Saanut systeemistä hoitoa tai tutkittavaa ainetta ennen peseytymisaikaa seuraavasti:

     1. < 2 viikkoa ennen sykli 1 päivää 1 systeemiselle ei-immunologiselle hoidolle
     2. < 3 viikkoa ennen sykli 1 päivää 1 immunologiselle hoidolle
     3. ≤ 5 puoliintumisaikaa tai 3 viikkoa (kumpi on pidempi) ennen sykli 1 päivää 1 tutkittavalle aineelle
  2. Saanut sädehoitoa etäpesäkkeisiin 2 viikon kuluessa ennen sykli 1 päivää 1. Potilaiden on toipunut kaikista sädehoidon aiheuttamista myrkyllisistä vaikutuksista eivätkä tarvitse kortikosteroideja. 1 viikon peseytymisaika on sallittu palliatiiviselle sädehoidolle rajoitetulla säteilykentällä ≤ 2 viikon sädehoidolla ei-keskushermostotaudille.
  3. Käynyt läpi maksasädehoidon, kemioembolisaation tai radio-taajuusablataion < 4 viikkoa ennen sykli 1 päivää 1.
  4. Käynyt läpi suuren leikkauksen < 3 viikkoa ennen seulontaa eikä ole toipunut riittävästi toimenpiteestä ja/tai leikkauksen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
  5. Tunnettu aktiivinen CNS-metastaasi ja/tai karsinoominen meningiitti. Aiemmin hoidetut aivometastaasit voivat osallistua, jos ne ovat radiologisesti vakaita (eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella), kliinisesti vakaita eivätkä vaadi kortikosteroidihoidosta vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Niille, joilla on CNS-osallistumisen historiaa, toistettu kuvantaminen tulisi suorittaa tutkimuksen seulonnan aikana. Kuitenkaan CNS-kuvantamista ei vaadita ennen tutkimukseen pääsyä, ellei ole kliinistä epäilyä CNS-osallistumisesta.
  6. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti (esim. hallitsematon tai mikä tahansa New York Heart Association luokan 3 tai 4 sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina, sydäninfarktin historia, epävakaa angina tai aivohalvaus 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimukseen pääsyä, hallitsematon verenpaine tai kliinisesti merkittävät arytmiat, joita ei hallita lääkityksellä).
  7. Levonnan QTcF > 470 ms seulonnassa.
  8. Lisäksi aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka on edennyt tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana. Tapaukset, joihin liittyy syöpähistoria merkittävällä toistumisriskillä, on keskusteltava lääketieteellisen valvojan kanssa ennen tutkimukseen pääsyä. Potilaat, joilla on seuraavat samanaikaiset neoplastiset diagnoosit, ovat oikeutettuja: ei-melanooma iho-syöpä, karsinooma in situ (mukaan lukien siirtymäepiteelikarsinooma, kohdunkaulan intraepiteelin neoplasia, rintasyöpä ja melanooma in situ), elinrajoittunut eturauhassyöpä ilman etenemisen todisteita.
  9. Tarvitsevat P-gp:n, BCRP:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OATP1A2:n ja OAT3-kuljettimien voimakkaita estäjiä, elleivät he voida siirtää muihin lääkkeisiin hoidon ≥ 5 puoliintumisajan kuluessa.
  10. Tarvitsevat OATP1B1:n ja OATP1B3:n herkkiä substraatteja, elleivät he voida siirtää muihin lääkkeisiin hoidon ≥ 5 puoliintumisajan kuluessa.
  11. Tunnettu positiivinen HIV-tila, ei ole hoidettu vakiintuneella sopivalla antiretroviraalisella hoidolla vähintään 4 viikkoa, ja hydrofobisen vuorovaikutuskromatografian viruskuorma < 400 kopiota/mL ja CD4+ T-solu (CD4+) määrä ≥ 350 solua/µL ennen rekisteröintiä. HIV-testiä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen sitä määrää.
  12. Aktiivinen tai krooninen HBV ja aktiivinen (ei parantunut) HCV. Osallistujat, jotka ovat HBV-kantajia ilman aktiivista tautia (HBV DNA-titra < 1000 kopiota/mL tai 200 IU/mL) tai parantuneet HCV (negatiivinen HCV-RNA-testi) vahvistetulla virusten poistumisella, jotka eivät saa jatkuvaa hoitoa eivätkä jäännöskroonisesta maksataudista, voidaan rekisteröidä.
  13. Hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairauteen; hallitsematon infektio, joka vaatii hoitoa; psykiatrinen sairaus; alkoholi- tai huumeriippuvuus; sosiaaliset tilanteet tai historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratorioepänormaalisuudesta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan tai ei ole osallistujan parhaaksi osallistua hoitavan tutkijan tai lääketieteellisen valvojan mielestä.
  14. Tarvitsevat terapeuttisia varfariiniannoksia (eli vaativat seurantaa). 7 päivän peseytymisaika ennen osallistujan ensimmäisen tutkimushoidon annoksen antamista vaaditaan niille, joilla terapeuttiset varfariiniannokset keskeytetään. Huomio: Varfariiniä alhaisella päivittäisannoksella pysyviin laskimokatetereihin läpäisevyyden ylläpitämiseksi on sallittu. Matalamolekyylipainoinen hepariini ja suoratoimiset oraalit antikoagulantit ovat sallittuja sisällytysvaatimusten mukaisesti veren hyytymistestitulosten osalta.
  15. Kliinisesti merkittävä turvotus tai onteloiden nesteen kertymät (esim. asitiitti, pleuraergio, perikardi-ergio), jotka aiheuttavat kohtalaisia oireita ja/tai vaativat usein tyhjennystä.
  16. Aiemmin kehittynyt shokki, anafylaksia tai munuaishäiriö SBECD:n vuoksi.
  17. Lapsen saantiikäinen nainen, joka on raskaana, imettää tai on lopettanut imetyksen < 12 viikkoa ennen seulontaa tai joka aikoo tulla raskaaksi tai aloittaa imetyksen tutkimuksen aikana.
  18. Tunnettu reaktio tai vasta-aihe mihin tahansa tutkimushoidon osaan (eli oksaliplatiini, leukovoriini [mukaan lukien levoleukovoriini] ja 5-FU [FOLFOX] sekä irinotekaani, leukovoriini ja 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Tunnettu DPD-puutos. DPD-puutoksen seulontaa ei ole pakollista, mutta sitä tulisi harkita henkilöillä, joilla on ollut vakava myrkyllisyys fluoropyrimidiinipohjaisen hoidon vuoksi aiemmin.