En studie for å velge en doseringsregime (del A) og for å undersøke total overlevelse (del B) med Nanvuranlat sammenlignet med legens beste valg hos deltakere på 18 år eller eldre med galleveiskreft (Beacon-BTC)

Inklusjonskriterier:

- Enkeltpersoner kan inkluderes i studien kun hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Minst 18 år inkludert på tidspunktet for signering av informert samtykke.
2. Gir skriftlig informert samtykke i henhold til lokale lover eller forskrifter.
3. I stand til og villig til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, prosedyrer og laboratorietester, inkludert perifert blod- og urinprøvetaking under studien.
4. Villig til å delta i LAT1-testing og NAT2- og transporter-genotyping.
   Merk: For LAT1-testing, hvis deltakeren ikke har arkivvev og en fersk biopsi ikke er i deltakerens beste interesse, vil de fortsatt være kvalifisert for forsøket.
5. Kreft må være metastatisk, lokalt avansert og uoperabel, eller ikke egnet for behandling med lokale terapier som kan gi en rimelig sannsynlighet for klinisk nytte.
6. Histologisk eller cytologisk diagnose av BTC.
7. Har BTC som klassifiseres som enten IHC, EHC eller GBC basert på kirurgiske, kliniske eller laparoskopiske funn og/eller radiologisk bilde (f.eks. CT, MR).

8. Har mottatt 1 tidligere passende platina (cisplatin, carboplatin eller oxaliplatin)-basert terapi for avansert sykdom (lokalt avansert eller metastatisk) med eller uten en mAb rettet mot PD-1 eller PD-L1.

   1. Sykdomsprogresjon under eller innen 6 måneder etter neoadjuvant eller adjuvant behandling med et platina-basert regime vil telle som å ha mottatt 1 tidligere regime.
   2. Hvis en pasient har en mutasjon/fusjon av IDH1, FGFR2 eller NTRK, eller en amplifisert, mutert eller overuttrykt form av HER2, eller en anerkjent avvik i en validert "driver" av BTC, og ble behandlet med en passende målrettet agens, eller pasientens tumor ble vurdert til å være MSI-H og en passende PD-1/PD-L1 mAb ble administrert, vil målrettet terapi eller immunterapi IKKE telle som en separat behandlingslinje.
9. ECOG PS på 0 eller 1.
10. Forventet leveforventning på minst 90 dager etter første behandlingsdag ifølge stedets forsker.
11. Minst 1 målebar lesjon etter RECIST v1.1 basert på bildediagnostikk (f.eks. CT, MR) utført innen 28 dager før start av studieintervensjon.
    De som har mottatt tidligere lokal terapi, inkludert men ikke begrenset til embolisering, kemoembolisering, stråleterapi og/eller andre passende ablative prosedyrer til en målebar lesjon som er innenfor behandlingen og vist ≥ 20% vekst i størrelse siden postbehandlingsvurdering.
12. Oppløsning til ≤ Grad 1 etter NCI CTCAE v 5.0 (eller høyere) av alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere kjemoterapi eller andre behandlinger, bortsett fra alopeci og perifer nevropati (disse må ha oppløst seg til ≤ Grad 2).
    Hvis medisinsk terapi kreves for behandling av en laboratorieavvik, bør dosen og laboratorieverdiene være stabile.

13. Tilstrekkelig hematologisk funksjon:

    1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L.
       Myeloide vekstfaktorer må ikke ha blitt administrert innen 7 dager før deltakerens første dose av studieintervensjon.
    2. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL og ingen RBC-transfusjoner i løpet av 14 dagene før deltakerens første dose av studieintervensjon.
    3. Platelettall ≥ 100 × 10⁹/L og ingen plateletttransfusjoner i løpet av 14 dagene før deltakerens første dose av studieintervensjon.

14. Tilstrekkelig basisorganfunksjon, som demonstrert av følgende:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min estimert av CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubin ≤ 2 × ULN (lokalt institusjon).
    3. AST og ALT ≤ 5 × ULN (lokalt institusjon).
15. Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon definert som INR ≤ 1,5 ELLER PT ≤ 1,5 × ULN OG aPTT ≤ 1,5 × ULN hvis ikke mottar antikoagulasjonsterapi.
    Merk: Deltakere kan motta sub-terapeutiske doser av warfarin mens de er i studien for å opprettholde patency av venøse enheter, men ikke med terapeutiske doser av warfarin.
    Deltakere kan behandles med lavmolekylvekt heparin.

16. Kvinner med barnepotensial må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og oppfølgingen eller i minst 9 måneder etter siste dose av studieintervensjon.
    Merk: En kvinne er uten barnepotensial hvis hun oppfyller 1 av følgende kriterier: a) postmenopausal med minst 12 måneders spontan amenoré; b) har gjennomgått bilateral ooforektomi; eller c) har gjennomgått hysterektomi.
    Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Abstinens fra seksuell aktivitet.
    • Hormonell prevensjon (f.eks. injeksjon, implantat, pille, plaster eller vaginal ring som er tilgjengelig i hvert land) assosiert med hemming av eggløsning (både østrogen og progestogen og kun progestogen) i bruk i minst 30 dager før administrering av studieintervensjon.
    • Spiral i bruk i minst 30 dager før administrering av studieintervensjon.
    • Intrauterint hormonsystem i bruk i minst 30 dager før administrering av studieintervensjon.
    • Bilateral tubal okklusjon/ligering minst 6 måneder før administrering av studieintervensjon.
    • Partner som har gjennomgått vasektomi minst 6 måneder før administrering av studieintervensjon.
17. Menn og deres kvinnelige partnere må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode hvis kvinnelig partner har barnepotensial, og menn må ikke donere sæd under studien og i 9 måneder etter siste dose av studieintervensjon.

Eksklusjonskriterier:

• Enkeltpersoner vil bli ekskludert fra studie deltagelse hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

  1. Mottatt systemisk terapi eller en forsøksagens før utvasking, som følger:

     1. < 2 uker før Syklus 1 Dag 1 for systemisk ikke-immunbasert terapi
     2. < 3 uker før Syklus 1 Dag 1 for immunbasert terapi
     3. ≤ 5 halveringstider eller 3 uker (avhengig av hva som er lengst) før Syklus 1 Dag 1 for en forsøksagens
  2. Mottatt stråleterapi til metastatiske steder innen 2 uker av Syklus 1 Dag 1. Pasienter må ha restituert fra alle stråle-relaterte toksisiteter og ikke kreve kortikosteroider.
     En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling med et begrenset felt ≤ 2 uker med stråleterapi til ikke-CNS sykdom.
  3. Gjennomgått hepatisk stråling, kemoembolisering eller radiofrekvensablasjon < 4 uker før Syklus 1 Dag 1.
  4. Gjennomgått større kirurgi < 3 uker før Screening og har ikke restituert tilstrekkelig fra prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra kirurgien før start av studieintervensjon.
  5. Kjent aktiv CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitt.
     De med tidligere behandlede hjerne metastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på PD i minst 4 uker ved gjentatt bilde), klinisk stabile, og uten behov for kortikosteroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
     For de med historie om CNS-involvering, bør gjentatt bilde utføres under studiens screening.
     Imidlertid kreves ikke CNS-bilde før studieinngang med mindre det er klinisk mistanke om CNS-involvering.
  6. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. ukontrollert eller enhver New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvikt, ukontrollert angina, historie om hjerteinfarkt, ustabil angina, eller slag innen 6 måneder før studieinngang, ukontrollert hypertensjon eller klinisk signifikante arytmier ikke kontrollert med medikamenter).
  7. Hvile QTcF > 470 msek ved screening.
  8. En ekstra aktiv malignitet som er progressiv eller har krevd aktiv behandling innen de siste 3 år.
     Tilfeller som involverer en tidligere kreft historie med betydelig potensial for tilbakefall må diskuteres med medisinsk monitor før studieinngang.
     Pasienter med følgende samtidige neoplastiske diagnoser er kvalifiserte: ikke-melanom hudkreft, carcinoma in situ (inkludert overgangscellekarsinom, cervikal intraepitelial neoplasi, brystkreft, og melanom in situ), organbegrenset prostatakreft uten tegn på PD.
  9. Krever sterke hemmer av P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 og OAT3 transportere med mindre de kan overføres til andre medikamenter innen ≥ 5 halveringstider av behandling.
  10. Krever sensitive substrater av OATP1B1 og OATP1B3 med mindre de kan overføres til andre medikamenter innen ≥ 5 halveringstider av behandling.
  11. Kjent positiv status for HIV, ikke har blitt behandlet med etablert passende antiretroviral terapi i minst 4 uker, og har en hydrofob interaksjonskromatografi viral last < 400 kopier/mL og en CD4+ T-celle (CD4+) telling ≥ 350 celler/µL før inkludering.
      Ingen HIV-testing kreves med mindre pålagt av lokal helsemyndighet.
  12. Aktiv eller kronisk HBV og aktiv (ikke kurert) HCV.
      Deltakere som er HBV-bærere uten aktiv sykdom (HBV DNA titer < 1000 kopier/mL eller 200 IU/mL) eller kurert HCV (negativ HCV RNA-test) med bekreftet viral klaring som ikke mottar pågående behandling og uten resterende kronisk leversykdom kan inkluderes.
  13. En ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til medisinsk sykdom; ukontrollert infeksjon som krever terapi; psykisk sykdom; alkohol- eller stoffavhengighet; sosiale situasjoner eller en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi, eller laboratorieavvik som kan forvirre studiens resultater, forstyrre deltakerens deltagelse for hele studiens varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende forsker eller medisinsk monitors mening.
  14. Krever terapeutiske doser av warfarin (dvs. krever overvåking).
      En utvaskingsperiode på 7 dager før administrering av en deltakers første dose av studieintervensjon kreves for de der terapeutiske doser av warfarin avsluttes.
      Merk: Warfarin i lav daglig dose for å opprettholde patency for innvendige venekatetere er tillatt.
      Lavmolekylvekt heparin og direktevirkende orale antikoagulantia, i henhold til inklusjonskravene vedrørende koagulasjonstestresultater, er tillatt.
  15. Klinisk signifikant ødem eller intrakavitære væskeansamlinger (f.eks. ascites, pleuraeffusjon, perikardial effusjoner) som resulterer i moderate symptomer og/eller krever hyppig drenering.
  16. Tidligere utviklet sjokk, anafylakse eller nyrelidelse på grunn av SBECD.
  17. WOCBP som er gravid, ammer, eller avbrutt amming < 12 uker før Screening, eller som planlegger å bli gravid eller starte amming under studien.
  18. Kjent reaksjon eller kontraindikasjon mot noen komponent av studieintervensjon (dvs. oxaliplatin, leucovorin [inkludert levoleucovorin], og 5-FU [FOLFOX] og irinotecan, leucovorin, og 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Kjent DPD-mangel.
      Screening for DPD-mangel er ikke påbudt, men bør vurderes hos forsøkspersoner som har hatt alvorlig toksisitet på grunn av fluoropyrimidin-basert terapi tidligere.