Tanulmány a dózis-rendszer kiválasztására (A rész) és a teljes túlélés vizsgálatára (B rész) Nanvuranlat alkalmazásával az orvos legjobb választásához képest 18 év vagy annál idősebb epeutakrákkal élő résztvevőknél (Beacon-BTC)

Bevonási kritériumok:

- A személyek csak akkor jogosultak a vizsgálatban való részvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

1. Legalább 18 éves korúak a tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában.
2. Helyi törvények vagy szabályozásoknak megfelelően írásbeli tájékoztatott beleegyezést adnak.
3. Képesek és hajlandóak betartani az előírt látogatásokat, kezelési terveket, eljárásokat és laboratóriumi vizsgálatokat, beleértve a perifériás vér- és vizeletmintavételt a vizsgálat során.
4. Hajlandóak részt venni LAT1 tesztelésben és NAT2- és transzporter genotipizálásban.
   Megjegyzés: A LAT1 teszteléshez, ha a résztvevőnek nincs archivált szövetmintája, és egy friss biopszia nem áll a résztvevő legjobb érdekében, továbbra is jogosult lesz a vizsgálatban való részvételre.
5. A daganatnak áttétesnek, lokálisan előrehaladottnak és műtétileg nem eltávolíthatónak kell lennie, vagy nem alkalmasnak kell lennie olyan helyi terápiák kezelésére, amelyek ésszerű klinikai haszon valószínűségét kínálnák.
6. BTC hisztológiai vagy citológiai diagnózisa.
7. Az BTC-t IHC, EHC vagy GBC-ként osztályozták sebészeti, klinikai vagy laparoszkópos leletek és/vagy radiológiai képalkotás (pl. CT, MRI) alapján.

8. Kapott 1 előző megfelelő platinát (cisplatin, karboplatin vagy oxaliplatin) tartalmazó terápiát előrehaladott betegségre (lokálisan előrehaladott vagy áttétes), PD-1 vagy PD-L1 célzó mAb-val vagy anélkül.

   1. A betegség progressziója neoadjuváns vagy adjuváns kezelés során vagy annak 6 hónapon belül platinát tartalmazó kezelési séma mellett 1 előző kezelési sémának számít.
   2. Ha egy betegnek IDH1, FGFR2 vagy NTRK mutációja/fúziója van, vagy HER2 amplifikált, mutált vagy túlexpresszált formája, vagy BTC validált "hajtó" aberrációja, és megfelelő célzott terápiával kezelték, vagy a beteg daganatát MSI-H-nak határozták meg, és megfelelő PD-1/PD-L1 mAb-ot alkalmaztak, a célzott terápia vagy immunterápia NEM számít külön kezelési vonalként.
9. ECOG PS 0 vagy 1.
10. Várható élettartam legalább 90 nap a kezelés első napja után a helyszíni vizsgálóvezető szerint.
11. Legalább 1 mérhető áttét RECIST v1.1 szerint, a vizsgálati beavatkozás megkezdését megelőző 28 napon belül végzett képalkotás (pl. CT, MRI) alapján.
    Azok, akik korábban helyi kezelést kaptak, beleértve, de nem kizárólagos módon embolizációt, kemoembolizációt, sugárterápiát és/vagy egyéb megfelelő ablációs eljárásokat egy mérhető áttétre, amely a kezelésen belül van, és a kezelés utáni értékelés óta ≥20%-os méretnövekedést mutat.
12. Az összes klinikailag jelentős toxikus hatás feloldódása ≤1. fokra az NCI CTCAE v5.0 (vagy újabb) szerint a korábbi kemoterápia vagy egyéb kezelésekből, kivéve a hajhullást és a perifériás neuropátiát (ezeknek ≤2. fokra kell feloldódniuk).
    Ha orvosi terápia szükséges egy laboratóriumi abnormitás kezelésére, az adag és a laboratóriumi érték(ek) stabilnak kell lenniük.

13. Megfelelő hematológiai funkció:

    1. ANC ≥1,5 × 10⁹/L.
       Mieloid növekedési faktorokat nem szabad adni a résztvevő első vizsgálati beavatkozási adagja előtt 7 napon belül.
    2. Hemoglobin ≥8,5 g/dL és nincs RBC transzfúzió a résztvevő első vizsgálati beavatkozási adagja előtt 14 napon belül.
    3. Trombocitaszám ≥100 × 10⁹/L és nincs trombocita transzfúzió a résztvevő első vizsgálati beavatkozási adagja előtt 14 napon belül.

14. Megfelelő alapvonali szervfunkció, amint azt az alábbiak igazolják:

    1. eGFR ≥50 mL/perc CKD-EPI 2021 becslése szerint.
    2. Bilirubin ≤2 × ULN (helyi intézmény).
    3. AST és ALT ≤5 × ULN (helyi intézmény).
15. Megfelelő koagulációs funkció, amelyet INR ≤1,5 VAGY PT ≤1,5 × ULN ÉS aPTT ≤1,5 × ULN határoz meg, ha nem kap antikoaguláns terápiát.
    Megjegyzés: A résztvevők szubterápiás dózisú varfarint kaphatnak a vizsgálat során a vénás eszközök patenciájának fenntartására, de nem terápiás dózisú varfarint.
    A résztvevők kezelhetők alacsony molekulatömegű heparinnal.

16. A gyermekvállalásra képes nőknek hajlandónak kell lenniük nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat és a vizsgálat utáni követés során, vagy legalább 9 hónapig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után.
    Megjegyzés: Egy nő nem gyermekvállalásra képes, ha az alábbi kritériumok egyikének felel meg: a) posztmenopauzális, legalább 12 hónap spontán amenorrheával; b) kétoldali petefészekeltávolításon esett át; vagy c) méheltávolításon esett át.
    A nagyon hatékony fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak:

    • Szexuális aktivitástól való tartózkodás.
    • Ovulációgátlással társított hormonális fogamzásgátlás (pl. injekció, implantátum, tabletta, tapasz vagy hüvelyi gyűrű, ahogy az minden országban elérhető) (mind ösztrogén és progesztogén, mind csak progesztogén), amelyet legalább 30 nappal a vizsgálati beavatkozás beadása előtt használnak.
    • Intrauterin eszköz, amelyet legalább 30 nappal a vizsgálati beavatkozás beadása előtt használnak.
    • Intrauterin hormonfelszabadító rendszer, amelyet legalább 30 nappal a vizsgálati beavatkozás beadása előtt használnak.
    • Kétoldali petevezeték-okklúzió/ligáció legalább 6 hónappal a vizsgálati beavatkozás beadása előtt.
    • Partner, akinél legalább 6 hónappal a vizsgálati beavatkozás beadása előtt vazektómiát végeztek.
17. A férfiaknak és női partnereiknek nagyon hatékony születésszabályozási módszert kell alkalmazniuk, ha a női partner(ek) gyermekvállalásra képes(ek), és a férfiaknak nem szabad spermát adományozniuk a vizsgálat során és a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után 9 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• A személyek ki lesznek zárva a vizsgálati részvételből, ha az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelnek:

  1. Rendszeres terápiát vagy vizsgálati szerzet kapott mosási időszak előtt, az alábbiak szerint:

     1. < 2 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt rendszeres nem immunalapú terápia esetén
     2. < 3 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt immunalapú terápia esetén
     3. ≤ 5 felezési idő vagy 3 hét (attól függően, hogy melyik a hosszabb) az 1. ciklus 1. napja előtt vizsgálati szer esetén
  2. Sugárkezelést kapott áttéti helyekre az 1. ciklus 1. napjától számított 2 héten belül. A betegeknek fel kell épülniük az összes sugárral kapcsolatos toxicitásból, és nem szükséges kortikoszteroidokat alkalmazniuk.
     1 heti mosási időszak megengedett palliatív sugárkezeléshez korlátozott porttal ≤ 2 hét sugárkezelés nem központi idegrendszeri betegségre.
  3. Átesett májsugárkezelésen, kemoembolizáción vagy rádiófrekvenciás abláció < 4 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt.
  4. Átesett nagyobb műtéten < 3 héttel a szűrés előtt, és nem épült fel megfelelően az eljárásból és/vagy a műtétből származó komplikációkból a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt.
  5. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy carcinomatosus meningitis.
     Azok, akik korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkeznek, részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak (azaz legalább 4 héten keresztül ismételt képalkotással nincs progresszió bizonyíték), klinikailag stabilak, és nem igényelnek kortikoszteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
     Azoknál, akiknek központi idegrendszeri érintettségük van, ismételt képalkotást kell végezni a vizsgálati szűrés során.
     Azonban központi idegrendszeri képalkotás nem szükséges a vizsgálatba való belépés előtt, hacsak nincs klinikai gyanú központi idegrendszeri érintettségre.
  6. Klinikailag jelentős cardiovascularis betegség (pl. kontrollálatlan vagy bármely New York Heart Association 3. vagy 4. osztályú szívelégtelenség, kontrollálatlan angina pectoris, szívinfarktus előzménye, instabil angina pectoris vagy stroke a vizsgálatba való belépést megelőző 6 hónapon belül, kontrollálatlan hypertonia vagy klinikailag jelentős arrhythmiák, amelyeket gyógyszerrel nem lehet kontrollálni).
  7. Nyugalmi QTcF > 470 msec szűréskor.
  8. További aktív malignitás, amely progresszál, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben.
     Azok az esetek, amelyek múltbeli rák előzményt tartalmaznak jelentős recidíva potenciállal, meg kell beszélni az orvosi monitorral a vizsgálatba való belépés előtt.
     A következő egyidejű neopláziás diagnózisokkal rendelkező betegek jogosultak: nem melanóma bőrrák, carcinoma in situ (beleértve az átmeneti sejtes karcinómát, méhnyakrákot, emlőrákot és melanoma in situ), szervre korlátozott prosztatarák progresszió bizonyíték nélkül.
  9. Erős P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 és OAT3 transzporter gátlókra van szüksége, hacsak nem lehetnek átállítva más gyógyszerekre a kezelés ≥ 5 felezési időn belül.
  10. OATP1B1 és OATP1B3 érzékeny szubsztrátumaira van szüksége, hacsak nem lehetnek átállítva más gyógyszerekre a kezelés ≥ 5 felezési időn belül.
  11. Ismert HIV pozitív státusz, nem kapott megalapozott megfelelő antiretrovirális terápiát legalább 4 hétig, és hidrofób interakciós kromatográfiás vírus terhelés < 400 másolat/mL és CD4+ T-sejt (CD4+) szám ≥ 350 sejt/µL a bevonás előtt.
      HIV tesztelés nem szükséges, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
  12. Aktív vagy krónikus HBV és aktív (nem gyógyult) HCV.
      Azok a résztvevők, akik HBV hordozók aktív betegség nélkül (HBV DNS titer < 1000 másolat/mL vagy 200 IU/mL) vagy gyógyult HCV (negatív HCV RNS teszt) igazolt vírustisztasággal, akik nem kapnak folyamatos kezelést és nincs maradék krónikus májbetegségük, bevonhatók.
  13. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan orvosi betegséget; kontrollálatlan fertőzést, amely terápiát igényel; pszichiátriai betegséget; alkohol- vagy drogfüggőséget; társadalmi helyzeteket vagy bármely olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi abnormitás előzményét vagy jelenlegi bizonyítékát, amely összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a résztvevő legjobb érdekében a részvétel, a kezelő vizsgálóvezető vagy orvosi monitor véleménye szerint.
  14. Terápiás dózisú varfarint igényel (azaz monitorozást igényel).
      7 napos mosási időszak szükséges a résztvevő első vizsgálati beavatkozási adagjának beadása előtt azoknál, akiknél a terápiás dózisú varfarint abbahagyják.
      Megjegyzés: Alacsony napi dózisú varfarin megengedett a beültetett vénás katéterek patenciájának fenntartására.
      Alacsony molekulatömegű heparin és közvetlen hatású orális antikoagulánsok megengedettek a koagulációs teszteredményekre vonatkozó bevonási követelményeknek megfelelően.
  15. Klinikailag jelentős ödéma vagy üregi folyadékgyülem (pl. ascites, pleurális effúzió, pericardialis effúzió), amely közepes tüneteket okoz és/vagy gyakori drenázst igényel.
  16. Korábban sokk, anafilaxis vagy vesebetegség alakult ki SBECD miatt.
  17. Gyermekvállalásra képes nő, aki terhes, szoptat, vagy abbahagyta a szoptatást < 12 héttel a szűrés előtt, vagy tervez terhes lenni vagy megkezdeni a szoptatást a vizsgálat során.
  18. Ismert reakció vagy kontraindikáció a vizsgálati beavatkozás bármely összetevőjére (azaz oxaliplatin, leucovorin (beleértve a levoleucovorint) és 5-FU [FOLFOX] és irinotecan, leucovorin és 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Ismert DPD hiány.
      DPD hiány szűrése nem kötelező, de megfontolandó azoknál a személyeknél, akiknek múltban súlyos toxicitása volt fluoropirimidinalapú terápia miatt.