Uno studio per selezionare un regime di dosaggio (Parte A) e per indagare la sopravvivenza globale (Parte B) con Nanvuranlat rispetto alla scelta migliore del medico in partecipanti di età pari o superiore a 18 anni con cancro del tratto biliare (Beacon-BTC)

Criteri di inclusione:

- Gli individui possono essere inclusi nello studio solo se tutti i seguenti criteri si applicano:

1. Almeno 18 anni di età compiuti al momento della firma del consenso informato.
2. Fornisce un consenso informato scritto secondo le leggi o i regolamenti locali.
3. In grado e disposto a rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le procedure e i test di laboratorio, compreso il prelievo di sangue periferico e urine durante lo studio.
4. Disposto a partecipare al test LAT1 e al genotipizzazione NAT2 e dei trasportatori. Nota: Per il test LAT1, se il partecipante non ha tessuto d'archivio e una biopsia fresca non è nel migliore interesse del partecipante, sarà comunque idoneo per lo studio.
5. Il cancro deve essere metastatico, localmente avanzato e non resecabile, o non suscettibile di trattamento con terapie locali che potrebbero offrire una ragionevole probabilità di beneficio clinico.
6. Diagnosi istologica o citologica di BTC.
7. Ha un BTC classificato come IHC, EHC o GBC in base a riscontri chirurgici, clinici o laparoscopici e/o imaging radiologico (ad es., TC, RMN).

8. Ha ricevuto 1 precedente terapia appropriata a base di platino (cisplatino, carboplatino o oxaliplatino) per malattia avanzata (localmente avanzata o metastatica) con o senza un mAb che mira a PD-1 o PD-L1.

   1. La progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con un regime contenente platino sarà considerata come aver ricevuto 1 precedente regime.
   2. Se un paziente ha una mutazione/fusione di IDH1, FGFR2 o NTRK, o una forma amplificata, mutata o sovraespressa di HER2, o un'aberrazione riconosciuta in un "driver" validato di BTC, ed è stato trattato con un agente mirato appropriato, o il tumore del paziente è stato determinato come MSI-H ed è stato somministrato un mAb PD-1/PD-L1 appropriato, la terapia mirata o l'immunoterapia NON sarà considerata una linea di trattamento separata.
9. ECOG PS di 0 o 1.
10. Aspettativa di vita prevista di almeno 90 giorni dopo il primo giorno di trattamento secondo l'Investigatore del sito.
11. Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.1 basata su imaging (ad es., TC, RMN) eseguito entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio. Coloro che hanno ricevuto precedenti terapie locali, incluse ma non limitate a embolizzazione, chemoembolizzazione, radioterapia e/o altre procedure ablative appropriate su una lesione misurabile che si trova nell'area trattata e ha mostrato una crescita ≥ 20% in dimensioni dalla valutazione post-trattamento.
12. Risoluzione a ≤ Grado 1 secondo NCI CTCAE v 5.0 (o superiore) di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente chemioterapia o altri trattamenti, eccetto alopecia e neuropatia periferica (questi devono essere risolti a ≤ Grado 2). Se è necessaria terapia medica per il trattamento di un'anomalia di laboratorio, la dose e il valore/i di laboratorio devono essere stabili.

13. Funzione ematologica adeguata:

    1. ANC ≥ 1,5 × 109/L. I fattori di crescita mieloide non devono essere stati somministrati entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio del partecipante.
    2. Emoglobina ≥ 8,5 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi durante i 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio del partecipante.
    3. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L e nessuna trasfusione di piastrine durante i 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio del partecipante.

14. Funzione d'organo basale adeguata, come dimostrato da quanto segue:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min come stimato da CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubina ≤ 2 × ULN (istituzione locale).
    3. AST e ALT ≤ 5 × ULN (istituzione locale).
15. Funzione di coagulazione adeguata come definita da INR ≤ 1,5 O PT ≤ 1,5 × ULN E aPTT ≤ 1,5 × ULN se non in terapia anticoagulante. Nota: I partecipanti possono ricevere dosi sub-terapeutiche di warfarin durante lo studio per mantenere la pervietà dei dispositivi venosi ma non dosi terapeutiche di warfarin. I partecipanti possono essere trattati con eparina a basso peso molecolare.

16. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante tutto lo studio e il follow-up dello studio o per almeno 9 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Nota: Una donna non è in età fertile se soddisfa 1 dei seguenti criteri: a) postmenopausa con almeno 12 mesi di amenorrea spontanea; b) ha subito un'ovariectomia bilaterale; o c) ha subito un'isterectomia. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza dall'attività sessuale.
    • Contraccettivo ormonale (ad es., iniezione, impianto, pillola, cerotto o anello vaginale disponibile in ogni paese) associato all'inibizione dell'ovulazione (sia estrogeno e progestinico che solo progestinico) in uso da almeno 30 giorni prima della somministrazione dell'intervento dello studio.
    • Dispositivo intrauterino in uso da almeno 30 giorni prima della somministrazione dell'intervento dello studio.
    • Sistema intrauterino a rilascio ormonale in uso da almeno 30 giorni prima della somministrazione dell'intervento dello studio.
    • Occlusione/legatura tubarica bilaterale almeno 6 mesi prima della somministrazione dell'intervento dello studio.
    • Partner vasectomizzato almeno 6 mesi prima della somministrazione dell'intervento dello studio.
17. I maschi e le loro partner femminili devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace se la/e partner femminile/i è/sono in età fertile, e i maschi non devono donare sperma durante lo studio e per 9 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

• Gli individui saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  1. Ha ricevuto terapia sistemica o un agente sperimentale prima del washout, come segue:

     1. < 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 per terapia sistemica non basata sull'immunità
     2. < 3 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 per terapia basata sull'immunità
     3. ≤ 5 emivite o 3 settimane (a seconda di quale sia più lungo) prima del Ciclo 1 Giorno 1 per un agente sperimentale
  2. Ha ricevuto radioterapia a siti metastatici entro 2 settimane dal Ciclo 1 Giorno 1. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non richiedere corticosteroidi. Un washout di 1 settimana è consentito per radioterapia palliativa con un campo limitato ≤ 2 settimane di radioterapia per malattia non-CNS.
  3. Ha subito radioterapia epatica, chemoembolizzazione o ablazione a radiofrequenza < 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1.
  4. Ha subito un intervento chirurgico maggiore < 3 settimane prima dello Screening e non si è ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dell'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio.
  5. Metastasi CNS attive note e/o meningite carcinomatosa. Coloro con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano radiologicamente stabili (cioè, senza evidenza di PD per almeno 4 settimane con imaging ripetuto), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con corticosteroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Per coloro con una storia di coinvolgimento del CNS, dovrebbe essere eseguita una ripetizione dell'imaging durante lo screening dello studio. Tuttavia, l'imaging del CNS non è richiesto prima dell'ingresso nello studio a meno che non vi sia un sospetto clinico di coinvolgimento del CNS.
  6. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es., insufficienza cardiaca incontrollata o di Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina instabile, storia di infarto miocardico, angina instabile o ictus entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, ipertensione incontrollata o aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci).
  7. QTcF a riposo > 470 msec allo screening.
  8. Un ulteriore tumore maligno attivo che è in progressione o ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Casi che coinvolgono una storia di cancro passata con sostanziale potenziale di recidiva devono essere discussi con il Medical Monitor prima dell'ingresso nello studio. Sono eleggibili pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche concomitanti: cancro della pelle non-melanoma, carcinoma in situ (incluso carcinoma a cellule transizionali, neoplasia intraepiteliale cervicale, cancro al seno e melanoma in situ), cancro alla prostata confinato all'organo senza evidenza di PD.
  9. Richiede forti inibitori dei trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 e OAT3 a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite di trattamento.
  10. Richiede substrati sensibili di OATP1B1 e OATP1B3 a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite di trattamento.
  11. Stato positivo noto per HIV, non è stato trattato con terapia antiretrovirale appropriata consolidata per almeno 4 settimane, e ha una carica virale da cromatografia a interazione idrofobica < 400 copie/mL e una conta di cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/µL prima dell'arruolamento. Nessun test HIV è richiesto a meno che non sia obbligatorio dall'autorità sanitaria locale.
  12. HBV attivo o cronico e HCV attivo (non curato). Partecipanti che sono portatori di HBV senza malattia attiva (titolo DNA HBV < 1000 copie/mL o 200 UI/mL) o HCV curato (test RNA HCV negativo) con clearance virale confermata che non ricevono trattamento in corso e senza malattia epatica cronica residua possono essere arruolati.
  13. Una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a malattia medica; infezione incontrollata che richiede terapia; malattia psichiatrica; dipendenza da alcol o droghe; situazioni sociali o una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dell'Investigatore trattante o del Medical Monitor.
  14. Richiede dosi terapeutiche di warfarin (cioè, richiede monitoraggio). Un periodo di washout di 7 giorni prima della somministrazione della prima dose dell'intervento dello studio del partecipante è richiesto per coloro in cui le dosi terapeutiche di warfarin sono interrotte. Nota: Warfarin a basso dosaggio giornaliero per mantenere la pervietà per cateteri venosi impiantati è consentito. Eparina a basso peso molecolare e anticoagulanti orali ad azione diretta, secondo i requisiti di inclusione relativi ai risultati dei test di coagulazione, sono consentiti.
  15. Edema clinicamente significativo o raccolte di liquido intracavitario (ad es., ascite, versamento pleurico, versamento pericardico) che causano sintomi moderati e/o richiedono drenaggio frequente.
  16. Precedentemente sviluppato shock, anafilassi o disturbo renale a causa di SBECD.
  17. WOCBP che è incinta, in allattamento o ha interrotto l'allattamento < 12 settimane prima dello Screening, o che pianifica di diventare incinta o iniziare l'allattamento durante lo studio.
  18. Reazione nota o controindicazione a qualsiasi componente dell'intervento dello studio (cioè, oxaliplatino, leucovorin [incluso levoleucovorin] e 5-FU [FOLFOX] e irinotecan, leucovorin e 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Deficit noto di DPD. Lo screening per il deficit di DPD non è obbligatorio ma dovrebbe essere considerato in soggetti che hanno avuto grave tossicità a causa di terapia a base di fluoropirimidina in passato.