Исследование по выбору режима дозирования (Часть A) и изучению общей выживаемости (Часть B) препарата Нанвуранлат в сравнении с лучшим выбором врача у участников в возрасте 18 лет и старше с раком желчевыводящих путей (Beacon-BTC)

Критерии включения:

- Участники могут быть включены в исследование только при соблюдении всех следующих критериев:

1. Возраст не менее 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Предоставляет информированное письменное согласие в соответствии с местными законами или нормативными актами.
3. Способен и готов соблюдать запланированные визиты, планы лечения, процедуры и лабораторные тесты, включая забор периферической крови и мочи во время исследования.
4. Согласен на участие в тестировании LAT1 и генотипировании NAT2 и транспортеров. Примечание: Для тестирования LAT1, если у участника нет архивной ткани, а свежая биопсия не в интересах участника, он все равно будет иметь право на участие в исследовании.
5. Рак должен быть метастатическим, местно-распространенным и неоперабельным, или не поддающимся лечению местными методами терапии, которые могли бы предложить разумную вероятность клинической пользы.
6. Гистологический или цитологический диагноз BTC.
7. Имеет BTC, классифицированный как IHC, EHC или GBC на основании хирургических, клинических или лапароскопических данных и/или радиологических изображений (например, КТ, МРТ).

8. Получил 1 предыдущую соответствующую терапию на основе платины (цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин) при распространенном заболевании (местно-распространенном или метастатическом) с или без mAb, нацеленного на PD-1 или PD-L1.

   1. Прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения режимом, содержащим платину, будет считаться получением 1 предыдущего режима.
   2. Если у пациента есть мутация/фузия IDH1, FGFR2 или NTRK, или амплифицированная, мутированная или сверхэкспрессированная форма HER2, или признанная аберрация в валидированном «драйвере» BTC, и он лечился соответствующим таргетным агентом, или опухоль пациента была определена как MSI-H и был введен соответствующий PD-1/PD-L1 mAb, таргетная терапия или иммунотерапия НЕ будет считаться отдельной линией лечения.
9. ECOG PS 0 или 1.
10. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 90 дней после первого дня лечения по мнению исследователя на месте.
11. По крайней мере 1 измеримое поражение по RECIST v1.1 на основании визуализации (например, КТ, МРТ), выполненной в течение 28 дней до начала исследуемого вмешательства. Те, кто получил предыдущую местную терапию, включая, но не ограничиваясь эмболизацией, химиоэмболизацией, лучевой терапией и/или другими соответствующими абляционными процедурами для измеримого поражения, которое находится в пределах лечения и показало рост ≥ 20% в размере с момента посттерапевтической оценки.
12. Разрешение до ≤ 1 степени по NCI CTCAE v 5.0 (или выше) всех клинически значимых токсических эффектов предыдущей химиотерапии или других методов лечения, за исключением алопеции и периферической нейропатии (они должны были разрешиться до ≤ 2 степени). Если требуется медикаментозная терапия для лечения лабораторной аномалии, доза и лабораторные значения должны быть стабильными.

13. Адекватная гематологическая функция:

    1. АНК ≥ 1,5 × 10⁹/л. Миелоидные факторы роста не должны были вводиться в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства у участника.
    2. Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл и отсутствие переливаний эритроцитов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства у участника.
    3. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л и отсутствие переливаний тромбоцитов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства у участника.

14. Адекватная базовая функция органов, что подтверждается следующим:

    1. рСКФ ≥ 50 мл/мин, рассчитанная по CKD-EPI 2021.
    2. Билирубин ≤ 2 × ВГН (местное учреждение).
    3. АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН (местное учреждение).
15. Адекватная коагуляционная функция, определяемая как МНО ≤ 1,5 ИЛИ ПВ ≤ 1,5 × ВГН И АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, если не получает антикоагулянтную терапию. Примечание: Участники могут получать субтерапевтические дозы варфарина во время исследования для поддержания проходимости венозных устройств, но не терапевтические дозы варфарина. Участники могут лечиться низкомолекулярным гепарином.

16. Женщины детородного потенциала должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и последующего наблюдения или в течение как минимум 9 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства. Примечание: Женщина считается не имеющей детородного потенциала, если она соответствует одному из следующих критериев: а) постменопауза с как минимум 12 месяцами спонтанной аменореи; б) перенесла двустороннюю овариэктомию; или в) перенесла гистерэктомию. Высокоэффективные методы контрацепции включают:

    • Воздержание от половой активности.
    • Гормональная контрацепция (например, инъекция, имплант, таблетки, пластырь или вагинальное кольцо, доступные в каждой стране), связанная с ингибированием овуляции (как эстроген и прогестаген, так и только прогестаген), используемая как минимум 30 дней до введения исследуемого вмешательства.
    • Внутриматочное устройство, используемое как минимум 30 дней до введения исследуемого вмешательства.
    • Внутриматочная гормональная система, используемая как минимум 30 дней до введения исследуемого вмешательства.
    • Двусторонняя окклюзия/лигатура маточных труб как минимум за 6 месяцев до введения исследуемого вмешательства.
    • Партнер, который был вазэктомирован как минимум за 6 месяцев до введения исследуемого вмешательства.
17. Мужчины и их партнерши должны использовать высокоэффективный метод контрацепции, если партнерша(и) имеет детородный потенциал, и мужчины не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 9 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерии исключения:

• Участники будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  1. Получил системную терапию или исследуемый агент до периода вымывания, как указано ниже:

     1. < 2 недель до Дня 1 Цикла 1 для системной неиммунной терапии
     2. < 3 недель до Дня 1 Цикла 1 для иммунной терапии
     3. ≤ 5 периодов полувыведения или 3 недели (в зависимости от того, что дольше) до Дня 1 Цикла 1 для исследуемого агента
  2. Получил лучевую терапию на метастатические участки в течение 2 недель до Дня 1 Цикла 1. Пациенты должны были восстановиться от всех лучевых токсичностей и не требовать кортикостероидов. Период вымывания 1 недели разрешен для паллиативной лучевой терапии с ограниченным полем ≤ 2 недель лучевой терапии на вне-ЦНС заболевание.
  3. Перенес печеночную лучевую терапию, химиоэмболизацию или радиочастотную абляцию < 4 недель до Дня 1 Цикла 1.
  4. Перенес крупную операцию < 3 недель до Скрининга и не восстановился адекватно от процедуры и/или любых осложнений от операции до начала исследуемого вмешательства.
  5. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Те, у кого были ранее леченные метастазы в мозг, могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны (т.е. без признаков прогрессирования заболевания как минимум 4 недели по повторной визуализации), клинически стабильны и не требуют лечения кортикостероидами как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Для тех, у кого в анамнезе было вовлечение ЦНС, повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования. Однако, визуализация ЦНС не требуется до входа в исследование, если нет клинического подозрения на вовлечение ЦНС.
  6. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая или любая сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской ассоциации сердца, неконтролируемая стенокардия, история инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия или инсульта в течение 6 месяцев до входа в исследование, неконтролируемая гипертензия или клинически значимые аритмии, не контролируемые медикаментозно).
  7. Покоящийся QTcF > 470 мсек при скрининге.
  8. Дополнительное активное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Случаи, связанные с историей рака в прошлом с существенным потенциалом рецидива, должны быть обсуждены с медицинским монитором до входа в исследование. Пациенты со следующими сопутствующими неопластическими диагнозами имеют право на участие: немеланомный рак кожи, карцинома in situ (включая переходно-клеточную карциному, цервикальную интраэпителиальную неоплазию, рак молочной железы и меланому in situ), ограниченный органом рак предстательной железы без признаков прогрессирования заболевания.
  9. Требует сильных ингибиторов транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 и OAT3, если они не могут быть переведены на другие лекарства в течение ≥ 5 периодов полувыведения лечения.
  10. Требует чувствительных субстратов OATP1B1 и OATP1B3, если они не могут быть переведены на другие лекарства в течение ≥ 5 периодов полувыведения лечения.
  11. Известный положительный статус ВИЧ, не лечился установленной соответствующей антиретровирусной терапией как минимум 4 недели, и имеет вирусную нагрузку по гидрофобной взаимодействующей хроматографии < 400 копий/мл и количество CD4+ T-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл до включения. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
  12. Активный или хронический ВГВ и активный (не излеченный) ВГС. Участники, которые являются носителями ВГВ без активного заболевания (титр ДНК ВГВ < 1000 копий/мл или 200 МЕ/мл) или излеченного ВГС (отрицательный тест на РНК ВГС) с подтвержденным вирусным клиренсом, которые не получают текущее лечение и без остаточного хронического заболевания печени, могут быть включены.
  13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь медицинским заболеванием; неконтролируемая инфекция, требующая терапии; психическое заболевание; алкогольная или наркотическая зависимость; социальные ситуации или история или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего исследователя или медицинского монитора.
  14. Требует терапевтических доз варфарина (т.е. требует мониторинга). Период вымывания 7 дней до введения первой дозы исследуемого вмешательства у участника требуется для тех, у кого терапевтические дозы варфарина были прекращены. Примечание: Варфарин в низкой ежедневной дозе для поддержания проходимости постоянных венозных катетеров разрешен. Низкомолекулярный гепарин и прямые пероральные антикоагулянты, согласно требованиям включения, касающимся результатов коагуляционных тестов, разрешены.
  15. Клинически значимый отек или внутриполостные скопления жидкости (например, асцит, плевральный выпот, перикардиальный выпот), приводящие к умеренным симптомам и/или требующие частого дренирования.
  16. Ранее развившийся шок, анафилаксия или почечное расстройство из-за SBECD.
  17. Женщина детородного потенциала, которая беременна, кормит грудью или прекратила грудное вскармливание < 12 недель до Скрининга, или которая планирует забеременеть или начать грудное вскармливание во время исследования.
  18. Известная реакция или противопоказание к любому компоненту исследуемого вмешательства (т.е., оксалиплатин, лейковорин [включая левоворин] и 5-ФУ [FOLFOX] и иринотекан, лейковорин и 5-ФУ [FOLFIRI]).
  19. Известный дефицит ДПД. Скрининг на дефицит ДПД не обязателен, но должен рассматриваться у субъектов, у которых в прошлом была тяжелая токсичность из-за терапии на основе фторпиримидина.