Een onderzoek om een doseringsregime te selecteren (deel A) en de algehele overleving te onderzoeken (deel B) met Nanvuranlat in vergelijking met de beste keuze van de arts bij deelnemers van 18 jaar of ouder met galwegkanker (Beacon-BTC)

Inclusiecriteria:

- Personen komen alleen in aanmerking voor deelname aan de studie als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

1. Ten minste 18 jaar oud op het moment van het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
2. Verstrekt geïnformeerde schriftelijke toestemming volgens lokale wetten of voorschriften.
3. In staat en bereid om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, procedures en laboratoriumtests, inclusief perifeer bloed- en urinemonsters tijdens de studie.
4. Bereid om deel te nemen aan LAT1-testen en NAT2- en transportergenotypering.
   Opmerking: Voor LAT1-testen, als de deelnemer geen archiefweefsel heeft en een verse biopsie niet in het beste belang van de deelnemer is, komen zij nog steeds in aanmerking voor de studie.
5. Kanker moet gemetastaseerd, lokaal gevorderd en niet-resectabel zijn, of niet geschikt voor behandeling met lokale therapieën die een redelijke kans op klinisch voordeel kunnen bieden.
6. Histologische of cytologische diagnose van BTC.
7. Heeft BTC dat is geclassificeerd als IHC, EHC of GBC op basis van chirurgische, klinische of laparoscopische bevindingen en/of radiologische beeldvorming (bijv. CT, MRI).

8. Heeft 1 eerdere geschikte platinumbased therapie (cisplatin, carboplatin of oxaliplatin) ontvangen voor gevorderde ziekte (lokaal gevorderd of gemetastaseerd) met of zonder een mAb gericht op PD-1 of PD-L1.

   1. Ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met een platinumbevattend regime telt als het hebben ontvangen van 1 eerder regime.
   2. Als een patiënt een mutatie/fusie van IDH1, FGFR2 of NTRK heeft, of een geamplificeerde, gemuteerde of overgeëxpresseerde vorm van HER2, of een erkende afwijking in een gevalideerde "driver" van BTC, en werd behandeld met een geschikt gericht middel, of als de tumor van de patiënt MSI-H bleek te zijn en een geschikte PD-1/PD-L1 mAb werd toegediend, telt de gerichte therapie of immunotherapie NIET als een aparte behandelingslijn.
9. ECOG PS van 0 of 1.
10. Verwachte levensverwachting van ten minste 90 dagen na de eerste dag van behandeling volgens de plaatselijke onderzoeker.
11. Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1 gebaseerd op beeldvorming (bijv. CT, MRI) uitgevoerd binnen 28 dagen voor aanvang van de studie-interventie.
    Degenen die eerdere lokale therapie hebben ontvangen, waaronder maar niet beperkt tot embolisatie, chemo-embolisatie, radiotherapie en/of andere geschikte ablatieve procedures voor een meetbare laesie die binnen het behandelgebied ligt en ≥ 20% groei in grootte heeft getoond sinds de post-behandelingsevaluatie.
12. Resolutie tot ≤ Graad 1 volgens de NCI CTCAE v 5.0 (of hoger) van alle klinisch significante toxische effecten van eerdere chemotherapie of andere behandelingen, behalve alopecia en perifere neuropathie (deze moeten zijn opgelost tot ≤ Graad 2).
    Als medicamenteuze therapie vereist is voor de behandeling van een laboratoriumafwijking, moeten de dosis en laboratoriumwaarde(n) stabiel zijn.

13. Adequate hematologische functie:

    1. ANC ≥ 1,5 × 109/L.
       Myeloïde groeifactoren mogen niet zijn toegediend binnen 7 dagen voor de eerste dosis studie-interventie van de deelnemer.
    2. Hemoglobine ≥ 8,5 g/dL en geen RBC-transfusies tijdens de 14 dagen voor de eerste dosis studie-interventie van de deelnemer.
    3. Bloedplaatjestelling ≥ 100 × 109/L en geen bloedplaatjestransfusies tijdens de 14 dagen voor de eerste dosis studie-interventie van de deelnemer.

14. Adequate baseline orgaanfunctie, zoals aangetoond door het volgende:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min zoals geschat door CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubine ≤ 2 × ULN (lokale instelling).
    3. AST en ALT ≤ 5 × ULN (lokale instelling).
15. Adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door INR ≤ 1,5 OF een PT ≤ 1,5 × ULN EN een aPTT ≤ 1,5 × ULN indien geen antistollingstherapie wordt ontvangen.
    Opmerking: Deelnemers kunnen subtherapeutische doses warfarine ontvangen tijdens de studie om de doorgankelijkheid van veneuze apparaten te behouden, maar niet met therapeutische doses warfarine.
    Deelnemers kunnen worden behandeld met laagmoleculair gewicht heparine.

16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de hele studie en de studieopvolging of gedurende ten minste 9 maanden na de laatste dosis studie-interventie.
    Opmerking: Een vrouw heeft geen vruchtbaarheidspotentieel als zij aan 1 van de volgende criteria voldoet: a) postmenopauzaal met ten minste 12 maanden spontane amenorroe; b) heeft een bilaterale ovariëctomie ondergaan; of c) heeft een hysterectomie ondergaan.
    Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Onthouding van seksuele activiteit.
    • Hormonale anticonceptie (bijv. injectie, implantaat, pil, pleister of vaginale ring zoals beschikbaar in elk land) geassocieerd met remming van de ovulatie (zowel oestrogeen en progestageen als alleen progestageen) in gebruik voor ten minste 30 dagen voor toediening van studie-interventie.
    • Spiraaltje in gebruik voor ten minste 30 dagen voor toediening van studie-interventie.
    • Intra-uterien hormoonafgevend systeem in gebruik voor ten minste 30 dagen voor toediening van studie-interventie.
    • Bilaterale tubale occlusie/ligatie ten minste 6 maanden voor toediening van studie-interventie.
    • Partner die ten minste 6 maanden voor toediening van studie-interventie is gesteriliseerd (vasectomie).
17. Mannen en hun vrouwelijke partners moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken als de vrouwelijke partner(s) vruchtbaarheidspotentieel heeft, en mannen mogen tijdens de studie en gedurende 9 maanden na de laatste dosis studie-interventie geen sperma doneren.

Exclusiecriteria:

• Personen worden uitgesloten van deelname aan de studie als zij aan een van de volgende criteria voldoen:

  1. Systemische therapie of een onderzoeksmiddel ontvangen vóór de wash-out, als volgt:

     1. < 2 weken voor Cyclus 1 Dag 1 voor systemische niet-immuun-gebaseerde therapie
     2. < 3 weken voor Cyclus 1 Dag 1 voor immuun-gebaseerde therapie
     3. ≤ 5 halfwaardetijden of 3 weken (afhankelijk van wat langer is) voor Cyclus 1 Dag 1 voor een onderzoeksmiddel
  2. Radiotherapie ontvangen aan gemetastaseerde locaties binnen 2 weken voor Cyclus 1 Dag 1. Patiënten moeten zijn hersteld van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben.
     Een wash-out van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling met een beperkt port ≤ 2 weken radiotherapie voor niet-CZS-ziekte.
  3. Hepatische bestraling, chemo-embolisatie of radiofrequente ablatie ondergaan < 4 weken voor Cyclus 1 Dag 1.
  4. Grote chirurgie ondergaan < 3 weken voor Screening en niet voldoende hersteld van de procedure en/of complicaties van de chirurgie voor aanvang van de studie-interventie.
  5. Bekende actieve CNS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
     Degenen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen mits zij radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van PD gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming), klinisch stabiel en zonder behoefte aan corticosteroïdenbehandeling gedurende ten minste 14 dagen voor de eerste dosis studie-interventie.
     Voor degenen met een voorgeschiedenis van CNS-betrokkenheid moet herhaalde beeldvorming worden uitgevoerd tijdens de studiescreening.
     CNS-beeldvorming is echter niet vereist voor studie-invoer, tenzij er klinische verdenking op CNS-betrokkenheid is.
  6. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (bijv. ongecontroleerd of enige New York Heart Association Klasse 3 of 4 hartfalen, ongecontroleerde angina, voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina of beroerte binnen 6 maanden voor studie-invoer, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante aritmieën niet gecontroleerd door medicatie).
  7. Rustende QTcF > 470 msec bij screening.
  8. Een extra actieve maligniteit die progressief is of actieve behandeling heeft vereist binnen de afgelopen 3 jaar.
     Gevallen met een voorgeschiedenis van kanker met aanzienlijk terugvalpotentieel moeten worden besproken met de Medische Monitor voor studie-invoer.
     Patiënten met de volgende gelijktijdige neoplastische diagnoses komen in aanmerking: niet-melanoom huidkanker, carcinoma in situ (inclusief overgangscelcarcinoom, cervicale intra-epitheliale neoplasie, borstkanker en melanoom in situ), orgaangebonden prostaatkanker zonder bewijs van PD.
  9. Sterke remmers nodig hebben van P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 en OAT3 transporters, tenzij zij kunnen worden overgezet naar andere medicatie binnen ≥ 5 halfwaardetijden van behandeling.
  10. Gevoelige substraten nodig hebben van OATP1B1 en OATP1B3, tenzij zij kunnen worden overgezet naar andere medicatie binnen ≥ 5 halfwaardetijden van behandeling.
  11. Bekende positieve status voor HIV, niet behandeld met gevestigde geschikte antiretrovirale therapie gedurende ten minste 4 weken, en heeft een hydrofobe interactiechromatografie virale lading < 400 kopieën/mL en een CD4+ T-cel (CD4+) telling ≥ 350 cellen/µL voor inclusie.
      Geen HIV-test vereist tenzij verplicht door lokale gezondheidsautoriteit.
  12. Actieve of chronische HBV en actieve (niet genezen) HCV.
      Deelnemers die HBV-dragers zijn zonder actieve ziekte (HBV DNA-titer < 1000 kopieën/mL of 200 IU/mL) of genezen HCV (negatieve HCV RNA-test) met bevestigde virale klaring die geen doorlopende behandeling ontvangen en zonder resterende chronische leverziekte kunnen worden ingesloten.
  13. Een ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot medische ziekte; ongecontroleerde infectie die therapie vereist; psychiatrische ziekte; alcohol- of drugsafhankelijkheid; sociale situaties of een voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie kan verstoren, interfereert met de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie, of niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar mening van de behandelend onderzoeker of Medische Monitor.
  14. Therapeutische doses warfarine nodig heeft (d.w.z. monitoring vereist).
      Een wash-outperiode van 7 dagen voor toediening van de eerste dosis studie-interventie van een deelnemer is vereist voor degenen bij wie therapeutische doses warfarine worden gestaakt.
      Opmerking: Warfarine in een lage dagelijkse dosis om de doorgankelijkheid voor in-dwelling veneuze katheters te behouden is toegestaan.
      Laagmoleculair gewicht heparine en direct werkende orale anticoagulantia, volgens de inclusievereisten met betrekking tot stollingstestresultaten, zijn toegestaan.
  15. Klinisch significant oedeem of intracavitaire vochtcollecties (bijv. ascites, pleuravocht, pericardiale effusies) resulterend in matige symptomen en/of frequente drainage vereist.
  16. Eerder shock, anafylaxie of nierstoornis ontwikkeld door SBECD.
  17. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn, borstvoeding geven, of borstvoeding hebben gestaakt < 12 weken voor Screening, of die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te starten tijdens de studie.
  18. Bekende reactie of contra-indicatie voor enig onderdeel van studie-interventie (d.w.z. oxaliplatin, leucovorin [inclusief levoleucovorin] en 5-FU [FOLFOX] en irinotecan, leucovorin en 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Bekende DPD-deficiëntie.
      Screening op DPD-deficiëntie is niet verplicht, maar moet worden overwogen bij proefpersonen die in het verleden ernstige toxiciteit hebben gehad door fluoropyrimidine-gebaseerde therapie.