En studie för att välja en dosregim (del A) och för att undersöka överlevnad (del B) med Nanvuranlat jämfört med läkarens bästa val hos deltagare i åldern 18 år eller äldre med gångjärnscancer (Beacon-BTC)

Inklusionskriterier:

- Individer är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier är uppfyllda:

1. Minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Ger informerat skriftligt samtycke i enlighet med lokala lagar eller föreskrifter.
3. Kan och är villig att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, procedurer och laboratorietester, inklusive perifert blod- och urinprovtagning under studien.
4. Villig att delta i LAT1-testning samt NAT2- och transportörgenotypning. Notera: För LAT1-testning, om deltagaren inte har arkivvävnad och en färsk biopsi inte är i deltagarens bästa intresse, kommer de ändå att vara berättigade för försöket.
5. Cancer måste vara metastaserad, lokalt avancerad och oresekabel, eller inte lämpad för behandling med lokalbehandlingar som skulle kunna erbjuda en rimlig sannolikhet för klinisk fördel.
6. Histologisk eller cytologisk diagnos av BTC.
7. Har BTC som klassificeras som antingen IHC, EHC eller GBC baserat på kirurgiska, kliniska eller laparoskopiska fynd och/eller radiologisk bildtagning (t.ex. DT, MR).

8. Har fått 1 tidigare lämplig platinabaserad terapi (cisplatin, karboplatin eller oxaliplatin) för avancerad sjukdom (lokalt avancerad eller metastaserad) med eller utan en mAb riktad mot PD-1 eller PD-L1.

   1. Sjukdomsprogression under eller inom 6 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med ett platinainnehållande schema räknas som att ha fått 1 tidigare behandlingsregim.
   2. Om en patient har en mutation/fusion av IDH1, FGFR2 eller NTRK, eller en amplifierad, muterad eller överuttryckt form av HER2, eller en erkänd avvikelse i en validerad "drivare" av BTC, och behandlades med en lämplig målinriktad substans, eller om patientens tumör bedömdes vara MSI-H och en lämplig PD-1/PD-L1 mAb administrerades, kommer den målinriktade terapin eller immunterapin INTE att räknas som en separat behandlingslinje.
9. ECOG PS 0 eller 1.
10. Förväntad livslängd på minst 90 dagar efter första behandlingsdagen enligt platsens huvudprövningsledare.
11. Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST v1.1 baserat på bildtagning (t.ex. DT, MR) utförd inom 28 dagar före start av studiens intervention. De som fått tidigare lokalbehandling, inklusive men inte begränsat till embolisering, kemoembolisering, strålbehandling och/eller andra lämpliga ablativa procedurer mot en mätbar lesion som är inom behandlingsområdet och visat ≥20 % tillväxt i storlek sedan postbehandlingsbedömningen.
12. Återgång till ≤ Grad 1 enligt NCI CTCAE v 5.0 (eller högre) av alla kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare kemoterapi eller andra behandlingar, utom för håravfall och perifer neuropati (dessa måste ha återgått till ≤ Grad 2). Om medicinsk terapi krävs för behandling av en laboratorieavvikelse, bör dosen och laboratorievärdena vara stabila.

13. Tillräcklig hematologisk funktion:

    1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L. Myeloida tillväxtfaktorer får inte ha administrerats inom 7 dagar före deltagarens första dos av studiens intervention.
    2. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL och inga RBC-transfusioner under de 14 dagarna före deltagarens första dos av studiens intervention.
    3. Trombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L och inga trombocyttransfusioner under de 14 dagarna före deltagarens första dos av studiens intervention.

14. Tillräcklig baslinjeorganfunktion, som demonstreras av följande:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min uppskattat med CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubin ≤ 2 × ULN (lokal institution).
    3. AST och ALT ≤ 5 × ULN (lokal institution).
15. Tillräcklig koagulationsfunktion definierad som INR ≤ 1,5 ELLER PT ≤ 1,5 × ULN OCH aPTT ≤ 1,5 × ULN om inte antikoagulationsbehandling ges. Notera: Deltagare kan få subterapeutiska doser av warfarin under studien för att upprätthålla patens i venösa enheter men inte med terapeutiska doser av warfarin. Deltagare kan behandlas med lågmolekylärt heparin.

16. Kvinnor i barnafödande ålder måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och uppföljningen eller i minst 9 månader efter sista dosen av studiens intervention. Notera: En kvinna är inte i barnafödande ålder om hon uppfyller 1 av följande kriterier: a) postmenopausal med minst 12 månaders spontan amenorré; b) har genomgått bilateral ovarektomi; eller c) har genomgått hysterektomi. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Avhållsamhet från sexuell aktivitet.
    • Hormonell preventivmedel (t.ex. injektion, implantat, piller, plåster eller vaginal ring som finns tillgängligt i varje land) associerat med hämmad ägglossning (både östrogen och progestogen och endast progestogen) i bruk i minst 30 dagar före administration av studiens intervention.
    • Intrauterin spiral i bruk i minst 30 dagar före administration av studiens intervention.
    • Intrauterint hormonfrisättande system i bruk i minst 30 dagar före administration av studiens intervention.
    • Bilateralt tubärt ocklusion/ligering minst 6 månader före administration av studiens intervention.
    • Partner som har genomgått vasektomi minst 6 månader före administration av studiens intervention.
17. Män och deras kvinnliga partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod om kvinnliga partner är i barnafödande ålder, och män får inte donera sperma under studien och i 9 månader efter sista dosen av studiens intervention.

Exklusionskriterier:

• Individer kommer att uteslutas från studiedeltagande om de uppfyller något av följande kriterier:

  1. Har fått systemisk terapi eller en undersökningssubstans före utspolning, enligt följande:

     1. < 2 veckor före Cykel 1 Dag 1 för systemisk icke-immunbaserad terapi
     2. < 3 veckor före Cykel 1 Dag 1 för immunbaserad terapi
     3. ≤ 5 halveringstider eller 3 veckor (vilket som är längre) före Cykel 1 Dag 1 för en undersökningssubstans
  2. Har fått strålbehandling mot metastaser inom 2 veckor före Cykel 1 Dag 1. Patienter måste ha återhämtat sig från alla strålrelaterade toxiciteter och inte kräva kortikosteroider. En 1-veckors utspolning tillåts för palliativ strålbehandling med begränsat fält ≤ 2 veckors strålbehandling mot icke-CNS-sjukdom.
  3. Har genomgått hepatisk strålbehandling, kemoembolisering eller radiofrekvensablation < 4 veckor före Cykel 1 Dag 1.
  4. Har genomgått större kirurgi < 3 veckor före screening och inte har återhämtat sig tillräckligt från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från kirurgin före start av studiens intervention.
  5. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller carcinomatös meningit. De med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila (dvs. utan tecken på PD i minst 4 veckor vid upprepad bildtagning), kliniskt stabila och inte kräver kortikosteroidbehandling i minst 14 dagar före första dosen av studiens intervention. För de med tidigare CNS-involvering bör upprepad bildtagning utföras under studiens screening. Dock krävs inte CNS-bildtagning före studieinträde om det inte finns klinisk misstanke om CNS-involvering.
  6. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. okontrollerad eller någon New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt, okontrollerad angina, historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller stroke inom 6 månader före studieinträde, okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras med medicin).
  7. Vilande QTcF > 470 msek vid screening.
  8. En ytterligare aktiv malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Fall som involverar en tidigare cancerhistoria med betydande återfallsrisk måste diskuteras med den medicinska övervakaren före studieinträde. Patienter med följande samtidiga neoplastiska diagnoser är berättigade: icke-melanom hudcancer, carcinoma in situ (inklusive övergångscellscancer, cervikal intraepitelial neoplasi, bröstcancer och melanom in situ), organbegränsad prostatacancer utan tecken på PD.
  9. Kräver starka hämmare av P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 och OAT3-transportörer om de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider av behandlingen.
  10. Kräver känsliga substrat för OATP1B1 och OATP1B3 om de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider av behandlingen.
  11. Känd positiv status för HIV, har inte behandlats med etablerad lämplig antiretroviral terapi i minst 4 veckor, och har en hydrofob interaktionskromatografi viral last < 400 kopior/mL och ett CD4+ T-cell (CD4+) antal ≥ 350 celler/µL före inkludering. Inget HIV-test krävs om inte påbjudet av lokal hälsomyndighet.
  12. Aktiv eller kronisk HBV och aktiv (ej botad) HCV. Deltagare som är HBV-bärare utan aktiv sjukdom (HBV DNA-titer < 1000 kopior/mL eller 200 IU/mL) eller botad HCV (negativt HCV RNA-test) med bekräftad viral clearance som inte får pågående behandling och utan resterande kronisk leversjukdom kan inkluderas.
  13. En okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till medicinsk sjukdom; okontrollerad infektion som kräver terapi; psykisk sjukdom; alkohol- eller drogberoende; sociala situationer eller en historia eller nuvarande evidens av något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens längd, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande huvudprövningsledare eller medicinsk övervakare.
  14. Kräver terapeutiska doser av warfarin (dvs. kräver övervakning). En utspolningsperiod på 7 dagar före administration av deltagarens första dos av studiens intervention krävs för de hos vilka terapeutiska doser av warfarin avbryts. Notera: Warfarin i låg daglig dos för att upprätthålla patens för inlagda venkatetrar tillåts. Lågmolekylärt heparin och direktverkande orala antikoagulantia, enligt inklusionskraven gällande koagulationstestresultat, tillåts.
  15. Kliniskt signifikant ödem eller intracavitär vätskeansamling (t.ex. ascites, pleural effusion, perikardial effusion) som resulterar i måttliga symptom och/eller kräver frekvent dränage.
  16. Tidigare utvecklat chock, anafylaxi eller njurstörning på grund av SBECD.
  17. Kvinna i barnafödande ålder som är gravid, ammar eller avbröt amning < 12 veckor före screening, eller som planerar att bli gravid eller påbörja amning under studien.
  18. Känd reaktion eller kontraindikation mot någon komponent i studiens intervention (dvs. oxaliplatin, leucovorin [inklusive levoleucovorin] och 5-FU [FOLFOX] samt irinotekan, leucovorin och 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Känd DPD-brist. Screening för DPD-brist är inte obligatorisk men bör övervägas hos subjekt som tidigare haft allvarlig toxicitet på grund av fluoropyrimidinbaserad terapi.