Une étude pour sélectionner un schéma posologique (Partie A) et pour étudier la survie globale (Partie B) avec le Nanvuranlat par rapport au meilleur choix du médecin chez des participants âgés de 18 ans ou plus atteints d'un cancer des voies biliaires (Beacon-BTC)

Critères d'inclusion :

- Les individus sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Âge d'au moins 18 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Fournit un consentement éclairé écrit conformément aux lois ou réglementations locales.
3. Capable et disposé à se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux procédures et aux tests de laboratoire, y compris les prélèvements de sang périphérique et d'urine pendant l'étude.
4. Disposé à participer aux tests LAT1 et au génotypage NAT2 et des transporteurs. Note : Pour le test LAT1, si le participant ne dispose pas de tissu d'archives et qu'une biopsie fraîche n'est pas dans l'intérêt supérieur du participant, il restera éligible pour l'essai.
5. Le cancer doit être métastatique, localement avancé et non résécable, ou ne pas pouvoir être traité par des thérapies locales offrant une probabilité raisonnable de bénéfice clinique.
6. Diagnostic histologique ou cytologique de CBP.
7. Présente une CBP classée comme soit IHC, EHC ou VSB sur la base de constatations chirurgicales, cliniques ou laparoscopiques et/ou d'imagerie radiologique (par exemple, TDM, IRM).

8. A reçu 1 traitement antérieur approprié à base de platine (cisplatine, carboplatine ou oxaliplatine) pour une maladie avancée (localement avancée ou métastatique) avec ou sans un mAb ciblant PD-1 ou PD-L1.

   1. La progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec un régime contenant du platine comptera comme ayant reçu 1 régime antérieur.
   2. Si un patient présente une mutation/fusion de IDH1, FGFR2 ou NTRK, ou une forme amplifiée, mutée ou surexprimée de HER2, ou une aberration reconnue dans un "driver" validé de CBP, et a été traité avec un agent ciblé approprié, ou si la tumeur du patient a été déterminée comme étant MSI-H et un mAb PD-1/PD-L1 approprié a été administré, la thérapie ciblée ou l'immunothérapie ne comptera PAS comme une ligne de traitement distincte.
9. ECOG PS de 0 ou 1.
10. Espérance de vie attendue d'au moins 90 jours après le premier jour de traitement selon l'investigateur du site.
11. Au moins 1 lésion mesurable selon RECIST v1.1 basée sur l'imagerie (par exemple, TDM, IRM) réalisée dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude. Ceux qui ont reçu un traitement local antérieur, y compris mais sans s'y limiter l'embolisation, la chimioembolisation, la radiothérapie et/ou d'autres procédures d'ablation appropriées sur une lésion mesurable qui se trouve dans le traitement et a montré une croissance ≥ 20 % de taille depuis l'évaluation post-traitement.
12. Résolution à ≤ Grade 1 selon le NCI CTCAE v 5.0 (ou supérieur) de tous les effets toxiques cliniquement significatifs de la chimiothérapie antérieure ou d'autres traitements, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique (celles-ci doivent avoir résolu à ≤ Grade 2). Si un traitement médical est requis pour le traitement d'une anomalie de laboratoire, la dose et la/les valeur(s) de laboratoire doivent être stables.

13. Fonction hématologique adéquate :

    1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L. Les facteurs de croissance myéloïdes ne doivent pas avoir été administrés dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude du participant.
    2. Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL et aucune transfusion de globules rouges pendant les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude du participant.
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L et aucune transfusion plaquettaire pendant les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude du participant.

14. Fonction organique de base adéquate, comme démontré par les éléments suivants :

    1. DFGe ≥ 50 mL/min estimé par CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubine ≤ 2 × LSN (institution locale).
    3. AST et ALT ≤ 5 × LSN (institution locale).
15. Fonction de coagulation adéquate définie par un INR ≤ 1,5 OU un TP ≤ 1,5 × LSN ET un TCA ≤ 1,5 × LSN si ne reçoit pas de traitement anticoagulant. Note : Les participants peuvent recevoir des doses sous-thérapeutiques de warfarine pendant l'étude pour maintenir la perméabilité des dispositifs veineux mais pas avec des doses thérapeutiques de warfarine. Les participants peuvent être traités avec de l'héparine de bas poids moléculaire.

16. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et du suivi de l'étude ou pendant au moins 9 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude. Note : Une femme n'est pas en âge de procréer si elle répond à 1 des critères suivants : a) post-ménopausée avec au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée ; b) a subi une ovariectomie bilatérale ; ou c) a subi une hystérectomie. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence d'activité sexuelle.
    • Contraception hormonale (par exemple, injection, implant, pilule, patch ou anneau vaginal tel que disponible dans chaque pays) associée à l'inhibition de l'ovulation (à la fois œstrogène et progestatif et progestatif seul) utilisée depuis au moins 30 jours avant l'administration de l'intervention de l'étude.
    • Dispositif intra-utérin utilisé depuis au moins 30 jours avant l'administration de l'intervention de l'étude.
    • Système intra-utérin à libération hormonale utilisé depuis au moins 30 jours avant l'administration de l'intervention de l'étude.
    • Occlusion/ligature tubaire bilatérale au moins 6 mois avant l'administration de l'intervention de l'étude.
    • Partenaire ayant subi une vasectomie au moins 6 mois avant l'administration de l'intervention de l'étude.
17. Les hommes et leurs partenaires féminines doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace si la/les partenaire(s) féminine(s) est/sont en âge de procréer, et les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 9 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Les individus seront exclus de la participation à l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

  1. A reçu une thérapie systémique ou un agent expérimental avant la période de washout, comme suit :

     1. < 2 semaines avant le Cycle 1 Jour 1 pour une thérapie systémique non basée sur l'immunité
     2. < 3 semaines avant le Cycle 1 Jour 1 pour une thérapie basée sur l'immunité
     3. ≤ 5 demi-vies ou 3 semaines (la plus longue des deux) avant le Cycle 1 Jour 1 pour un agent expérimental
  2. A reçu une radiothérapie sur des sites métastatiques dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas nécessiter de corticostéroïdes. Une période de washout de 1 semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative avec un champ limité ≤ 2 semaines de radiothérapie pour une maladie non-SNC.
  3. A subi une radiothérapie hépatique, une chimioembolisation ou une ablation par radiofréquence < 4 semaines avant le Cycle 1 Jour 1.
  4. A subi une chirurgie majeure < 3 semaines avant le Dépistage et ne s'est pas rétabli de manière adéquate de la procédure et/ou des complications de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
  5. Métastases SNC actives connues et/ou méningite carcinomateuse. Ceux avec des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer à condition qu'elles soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans preuve de PD pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée), cliniquement stables et sans nécessité de traitement par corticostéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude. Pour ceux avec des antécédents d'implication SNC, une imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude. Cependant, l'imagerie SNC n'est pas requise avant l'entrée dans l'étude à moins qu'il n'y ait une suspicion clinique d'implication SNC.
  6. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque non contrôlée ou de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine non contrôlée, antécédent d'infarctus du myocarde, angine instable ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, hypertension non contrôlée ou arythmies cliniquement significatives non contrôlées par médicament).
  7. QTcF au repos > 470 msec au dépistage.
  8. Une malignité active supplémentaire qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les cas impliquant des antécédents de cancer avec un potentiel substantiel de récidive doivent être discutés avec le Moniteur Médical avant l'entrée dans l'étude. Les patients avec les diagnostics néoplasiques concomitants suivants sont éligibles : cancer de la peau non mélanome, carcinome in situ (y compris carcinome transitionnel, néoplasie intraépithéliale cervicale, cancer du sein et mélanome in situ), cancer de la prostate confiné à l'organe sans preuve de PD.
  9. Nécessitent des inhibiteurs puissants des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 et OAT3 à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans ≥ 5 demi-vies de traitement.
  10. Nécessitent des substrats sensibles de OATP1B1 et OATP1B3 à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans ≥ 5 demi-vies de traitement.
  11. Statut positif connu pour le VIH, n'a pas été traité avec une thérapie antirétrovirale établie appropriée pendant au moins 4 semaines, et a une charge virale par chromatographie d'interaction hydrophobe < 400 copies/mL et une numération de cellules T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/µL avant l'inscription. Aucun test VIH n'est requis sauf si mandaté par l'autorité sanitaire locale.
  12. VHB actif ou chronique et VHC actif (non guéri). Les participants qui sont porteurs du VHB sans maladie active (titre d'ADN du VHB < 1000 copies/mL ou 200 UI/mL) ou VHC guéri (test d'ARN du VHC négatif) avec une clairance virale confirmée qui ne reçoivent pas de traitement en cours et sans maladie hépatique chronique résiduelle peuvent être inscrits.
  13. Une maladie intercurrente non contrôlée incluant, mais sans s'y limiter, une maladie médicale ; une infection non contrôlée nécessitant une thérapie ; une maladie psychiatrique ; une dépendance à l'alcool ou aux drogues ; des situations sociales ou des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourraient fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'étude, ou ne sont pas dans l'intérêt supérieur du participant de participer, selon l'opinion de l'investigateur traitant ou du Moniteur Médical.
  14. Nécessite des doses thérapeutiques de warfarine (c'est-à-dire nécessite une surveillance). Une période de washout de 7 jours avant l'administration de la première dose de l'intervention de l'étude d'un participant est requise pour ceux chez qui les doses thérapeutiques de warfarine sont arrêtées. Note : La warfarine à faible dose quotidienne pour maintenir la perméabilité des cathéters veineux permanents est autorisée. L'héparine de bas poids moléculaire et les anticoagulants oraux à action directe, selon les exigences d'inclusion concernant les résultats des tests de coagulation, sont autorisés.
  15. Œdème cliniquement significatif ou collections liquidiennes intracavitaires (par exemple, ascite, épanchement pleural, épanchement péricardique) entraînant des symptômes modérés et/ou nécessitant un drainage fréquent.
  16. A déjà développé un choc, une anaphylaxie ou un trouble rénal dû au SBECD.
  17. FEFC qui est enceinte, allaite ou a arrêté l'allaitement < 12 semaines avant le Dépistage, ou qui prévoit de devenir enceinte ou de commencer l'allaitement pendant l'étude.
  18. Réaction connue ou contre-indication à tout composant de l'intervention de l'étude (c'est-à-dire, oxaliplatine, leucovorine [y compris lévoleucovorine] et 5-FU [FOLFOX] et irinotécan, leucovorine et 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Déficit connu en DPD. Le dépistage du déficit en DPD n'est pas obligatoire mais devrait être envisagé chez les sujets qui ont eu une toxicité sévère due à une thérapie à base de fluoropyrimidine dans le passé.