Eine Studie zur Auswahl eines Dosierungsschemas (Teil A) und zur Untersuchung des Gesamtüberlebens (Teil B) mit Nanvuranlat im Vergleich zur besten Wahl des Arztes bei Teilnehmern ab 18 Jahren mit Gallengangskarzinom (Beacon-BTC)

Einschlusskriterien:

- Personen können nur dann in die Studie eingeschlossen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
2. Erteilt eine informierte schriftliche Einwilligung gemäß den örtlichen Gesetzen oder Vorschriften.
3. In der Lage und bereit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Verfahren und Labortests einschließlich peripherer Blut- und Urinprobenentnahmen während der Studie einzuhalten.
4. Bereit, an LAT1-Tests und NAT2- und Transporter-Genotypisierung teilzunehmen. Hinweis: Für LAT1-Tests: Wenn der Teilnehmer kein Archivgewebe hat und eine frische Biopsie nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, bleibt er für die Studie geeignet.
5. Der Krebs muss metastasiert, lokal fortgeschritten und nicht resezierbar sein oder nicht für Behandlungen mit lokalen Therapien geeignet, die eine angemessene Wahrscheinlichkeit eines klinischen Nutzens bieten könnten.
6. Histologische oder zytologische Diagnose von BTC.
7. Hat BTC, das basierend auf chirurgischen, klinischen oder laparoskopischen Befunden und/oder radiologischer Bildgebung (z. B. CT, MRT) als IHC, EHC oder GBC klassifiziert ist.

8. Hat 1 vorherige geeignete platinbasierte Therapie (Cisplatin, Carboplatin oder Oxaliplatin) für fortgeschrittene Erkrankung (lokal fortgeschritten oder metastasiert) mit oder ohne mAb gegen PD-1 oder PD-L1 erhalten.

   1. Krankheitsprogress während oder innerhalb von 6 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einem platinhaltigen Schema zählt als 1 vorheriges Regime.
   2. Wenn ein Patient eine Mutation/Fusion von IDH1, FGFR2 oder NTRK oder eine amplifizierte, mutierte oder überexprimierte Form von HER2 oder eine anerkannte Aberration in einem validierten „Treiber“ von BTC hat und mit einem geeigneten zielgerichteten Wirkstoff behandelt wurde oder der Tumor des Patienten als MSI-H bestimmt wurde und ein geeigneter PD-1/PD-L1-mAb verabreicht wurde, zählt die zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie NICHT als separate Behandlungslinie.
9. ECOG PS von 0 oder 1.
10. Erwartete Lebenserwartung von mindestens 90 Tagen nach dem ersten Behandlungstag gemäß dem Prüfarzt vor Ort.
11. Mindestens 1 messbare Läsion nach RECIST v1.1 basierend auf Bildgebung (z. B. CT, MRT), die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention durchgeführt wurde. Diejenigen, die eine vorherige lokale Therapie erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Embolisation, Chemoembolisation, Strahlentherapie und/oder andere geeignete ablative Verfahren an einer messbaren Läsion, die innerhalb der Behandlung liegt und seit der Nachbehandlungsbewertung ein Größenwachstum von ≥ 20 % zeigt.
12. Rückbildung auf ≤ Grad 1 nach NCI CTCAE v 5.0 (oder höher) aller klinisch signifikten toxischen Wirkungen vorheriger Chemotherapie oder anderer Behandlungen, außer Alopezie und peripherer Neuropathie (diese müssen auf ≤ Grad 2 zurückgebildet sein). Wenn eine medikamentöse Therapie zur Behandlung eines Laborwertabnormals erforderlich ist, sollten Dosis und Laborwert(e) stabil sein.

13. Ausreichende hämatologische Funktion:

    1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L. Myeloide Wachstumsfaktoren dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention des Teilnehmers verabreicht worden sein.
    2. Hämoglobin ≥ 8,5 g/dL und keine Erythrozytentransfusionen während der 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention des Teilnehmers.
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L und keine Thrombozytentransfusionen während der 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention des Teilnehmers.

14. Ausreichende basale Organfunktion, wie durch Folgendes nachgewiesen:

    1. eGFR ≥ 50 mL/min geschätzt nach CKD-EPI 2021.
    2. Bilirubin ≤ 2 × ULN (lokale Institution).
    3. AST und ALT ≤ 5 × ULN (lokale Institution).
15. Ausreichende Gerinnungsfunktion definiert als INR ≤ 1,5 ODER PT ≤ 1,5 × ULN UND aPTT ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Antikoagulationstherapie erhalten wird. Hinweis: Teilnehmer können während der Studie subtherapeutische Dosen von Warfarin erhalten, um die Durchgängigkeit venöser Zugänge aufrechtzuerhalten, jedoch nicht mit therapeutischen Dosen von Warfarin. Teilnehmer können mit niedermolekularem Heparin behandelt werden.

16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie und der Nachbeobachtungsphase oder für mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Hinweis: Eine Frau ist nicht gebärfähig, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllt: a) postmenopausal mit mindestens 12 Monaten spontaner Amenorrhoe; b) bilaterale Ovarektomie durchgeführt; oder c) Hysterektomie durchgeführt. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen:

    • Enthaltsamkeit von sexueller Aktivität.
    • Hormonelle Kontrazeption (z. B. Injektion, Implantat, Pille, Pflaster oder Vaginalring, wie in jedem Land verfügbar) verbunden mit Ovulationshemmung (sowohl Östrogen und Gestagen als auch nur Gestagen) in Anwendung für mindestens 30 Tage vor Verabreichung der Studienintervention.
    • Intrauterinpessar in Anwendung für mindestens 30 Tage vor Verabreichung der Studienintervention.
    • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem in Anwendung für mindestens 30 Tage vor Verabreichung der Studienintervention.
    • Bilaterale Tubenokklusion/-ligatur mindestens 6 Monate vor Verabreichung der Studienintervention.
    • Partner, der mindestens 6 Monate vor Verabreichung der Studienintervention vasektomiert wurde.
17. Männer und ihre weiblichen Partner müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden, wenn die weibliche(n) Partnerin(nen) gebärfähig ist/sind, und Männer dürfen während der Studie und für 9 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

• Personen werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Systemische Therapie oder einen Prüfpräparat erhalten haben, bevor die Auswaschzeit abgeschlossen war, wie folgt:

     1. < 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 für systemische nicht immunbasierte Therapie
     2. < 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 für immunbasierte Therapie
     3. ≤ 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen (je nachdem, was länger ist) vor Zyklus 1 Tag 1 für ein Prüfpräparat
  2. Strahlentherapie an metastatischen Stellen innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 erhalten. Patienten müssen sich von allen strahlungsbedingten Toxizitäten erholt haben und keine Kortikosteroide benötigen. Eine 1-wöchige Auswaschzeit ist für palliative Bestrahlung mit begrenztem Feld ≤ 2 Wochen Strahlentherapie für nicht-ZNS-Erkrankung erlaubt.
  3. Leberbestrahlung, Chemoembolisation oder Radiofrequenzablation < 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 durchgeführt.
  4. Größere Operation < 3 Wochen vor Screening durchgeführt und hat sich nicht ausreichend von dem Eingriff und/oder Komplikationen der Operation vor Beginn der Studienintervention erholt.
  5. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Diejenigen mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (d. h. ohne Hinweis auf PD für mindestens 4 Wochen durch Wiederholungsbildgebung), klinisch stabil und ohne Kortikosteroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention. Für diejenigen mit Vorgeschichte von ZNS-Beteiligung sollte während des Screenings eine Wiederholungsbildgebung durchgeführt werden. Jedoch ist ZNS-Bildgebung vor Studieneintritt nicht erforderlich, es sei denn, es besteht klinischer Verdacht auf ZNS-Beteiligung.
  6. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrollierte oder jegliche New York Heart Association Klasse 3 oder 4 Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Anamnese, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, unkontrollierte Hypertonie oder klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht medikamentös kontrolliert sind).
  7. Ruhe-QTcF > 470 ms beim Screening.
  8. Eine zusätzliche aktive Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Fälle mit Krebsvorgeschichte mit erheblichem Rezidivrisiko müssen vor Studieneintritt mit dem Medical Monitor besprochen werden. Patienten mit folgenden begleitenden neoplastischen Diagnosen sind geeignet: nicht-melanozytärer Hautkrebs, Carcinoma in situ (einschließlich Übergangszellkarzinom, zervikale intraepitheliale Neoplasie, Brustkrebs und Melanoma in situ), organbegrenztes Prostatakarzinom ohne Hinweis auf PD.
  9. Benötigen starke Inhibitoren von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 und OAT3-Transportern, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten der Behandlung auf andere Medikamente umgestellt werden.
  10. Benötigen sensitive Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten der Behandlung auf andere Medikamente umgestellt werden.
  11. Bekannter positiver HIV-Status, wurde nicht mindestens 4 Wochen mit etablierter angemessener antiretroviraler Therapie behandelt und hat eine hydrophobe Interaktionschromatographie-Viruslast < 400 Kopien/mL und eine CD4+ T-Zell (CD4+)-Anzahl ≥ 350 Zellen/µL vor Einschluss. Kein HIV-Test erforderlich, es sei denn, von lokaler Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
  12. Aktive oder chronische HBV und aktive (nicht geheilte) HCV. Teilnehmer, die HBV-Träger ohne aktive Erkrankung sind (HBV-DNA-Titer < 1000 Kopien/mL oder 200 IE/mL) oder geheilte HCV (negativer HCV-RNA-Test) mit bestätigter Virusclearance, die keine laufende Behandlung erhalten und ohne residuale chronische Lebererkrankung, können eingeschlossen werden.
  13. Eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf medizinische Erkrankung; unkontrollierte Infektion, die Therapie erfordert; psychiatrische Erkrankung; Alkohol- oder Drogenabhängigkeit; soziale Situationen oder eine Anamnese oder aktueller Hinweis auf jegliche Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes oder Medical Monitors nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, teilzunehmen.
  14. Benötigt therapeutische Dosen von Warfarin (d. h. erfordert Überwachung). Eine Auswaschperiode von 7 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienintervention des Teilnehmers ist erforderlich für diejenigen, bei denen therapeutische Dosen von Warfarin abgesetzt werden. Hinweis: Warfarin in niedriger Tagesdosis zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von liegenden Venenkathetern ist erlaubt. Niedermolekulares Heparin und direkte orale Antikoagulanzien sind gemäß den Einschlussanforderungen bezüglich Gerinnungstestergebnisse erlaubt.
  15. Klinisch signifikantes Ödem oder intrakavitäre Flüssigkeitsansammlungen (z. B. Aszites, Pleuraerguss, Perikarderguss), die zu mäßigen Symptomen führen und/oder häufige Drainage erfordern.
  16. Zuvor entwickelter Schock, Anaphylaxie oder Nierenstörung aufgrund von SBECD.
  17. WOCBP, die schwanger ist, stillt oder Stillen < 12 Wochen vor Screening beendet hat oder plant, während der Studie schwanger zu werden oder mit dem Stillen zu beginnen.
  18. Bekannte Reaktion oder Kontraindikation gegen jegliche Komponente der Studienintervention (d. h. Oxaliplatin, Leucovorin [einschließlich Levoleucovorin] und 5-FU [FOLFOX] und Irinotecan, Leucovorin und 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Bekannter DPD-Mangel. Screening auf DPD-Mangel ist nicht vorgeschrieben, sollte jedoch bei Probanden in Betracht gezogen werden, die in der Vergangenheit schwere Toxizität aufgrund fluoropyrimidinbasierter Therapie hatten.