Um Estudo para Selecionar um Regime de Dosagem (Parte A) e Investigar a Sobrevivência Global (Parte B) com Nanvuranlat Comparado com a Melhor Escolha do Médico em Participantes com 18 Anos ou Mais com Cancro do Trato Biliar (Beacon-BTC)

Critérios de Inclusão:

- Os indivíduos são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Pelo menos 18 anos de idade inclusive no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Fornece consentimento informado por escrito de acordo com as leis ou regulamentos locais.
3. Capaz e disposto a cumprir as visitas programadas, planos de tratamento, procedimentos e testes laboratoriais, incluindo amostragem de sangue periférico e urina durante o estudo.
4. Disposto a participar no teste LAT1 e na genotipagem NAT2 e de transportadores. Nota: Para o teste LAT1, se o participante não tiver tecido arquivado e uma biópsia fresca não for do melhor interesse do participante, ainda será elegível para o ensaio.
5. O cancro deve ser metastático, localmente avançado e irressecável, ou não suscetível a tratamento com terapias locais que possam oferecer uma probabilidade razoável de benefício clínico.
6. Diagnóstico histológico ou citológico de BTC.
7. Tem BTC que é classificado como IHC, EHC ou GBC com base em achados cirúrgicos, clínicos ou laparoscópicos e/ou imagiologia radiológica (por exemplo, TC, RM).

8. Recebeu 1 terapia prévia apropriada à base de platina (cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina) para doença avançada (localmente avançada ou metastática) com ou sem um mAb direcionado a PD-1 ou PD-L1.

   1. A progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após o tratamento neoadjuvante ou adjuvante com um regime contendo platina será contabilizada como tendo recebido 1 regime prévio.
   2. Se um doente tiver uma mutação/fusão de IDH1, FGFR2 ou NTRK, ou uma forma amplificada, mutada ou sobreexpressa de HER2, ou uma aberração reconhecida num "driver" validado de BTC, e foi tratado com um agente direcionado apropriado, ou se o tumor do doente foi determinado como MSI-H e um mAb PD-1/PD-L1 apropriado foi administrado, a terapia direcionada ou imunoterapia NÃO será contabilizada como uma linha de tratamento separada.
9. ECOG PS de 0 ou 1.
10. Expectativa de vida de pelo menos 90 dias após o primeiro dia de tratamento, conforme o Investigador do local.
11. Pelo menos 1 lesão mensurável por RECIST v1.1 com base em imagiologia (por exemplo, TC, RM) realizada dentro de 28 dias antes do início da intervenção do estudo. Aqueles que receberam terapia local prévia, incluindo mas não limitada a embolização, quimioembolização, radioterapia e/ou outros procedimentos ablativos apropriados para uma lesão mensurável que está dentro do tratamento e mostrou crescimento ≥ 20% em tamanho desde a avaliação pós-tratamento.
12. Resolução para ≤ Grau 1 pelo NCI CTCAE v 5.0 (ou superior) de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de quimioterapia prévia ou outros tratamentos, exceto para alopecia e neuropatia periférica (estes devem ter resolvido para ≤ Grau 2). Se for necessária terapia médica para o tratamento de uma anomalia laboratorial, a dose e o(s) valor(es) laboratorial(is) devem ser estáveis.

13. Função hematológica adequada:

    1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L. Os fatores de crescimento mieloides não devem ter sido administrados dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo do participante.
    2. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL e sem transfusões de hemácias durante os 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo do participante.
    3. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L e sem transfusões de plaquetas durante os 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo do participante.

14. Função orgânica basal adequada, conforme demonstrado pelo seguinte:

    1. TFGe ≥ 50 mL/min conforme estimado por CKD-EPI 2021.
    2. Bilirrubina ≤ 2 × LSN (instituição local).
    3. AST e ALT ≤ 5 × LSN (instituição local).
15. Função de coagulação adequada conforme definido por INR ≤ 1,5 OU TP ≤ 1,5 × LSN E aPTT ≤ 1,5 × LSN se não estiver a receber terapia anticoagulante. Nota: Os participantes podem receber doses sub-terapêuticas de varfarina durante o estudo para manter a patência de dispositivos venosos, mas não com doses terapêuticas de varfarina. Os participantes podem ser tratados com heparina de baixo peso molecular.

16. Mulheres em idade fértil devem estar dispostas a usar um método contracetivo altamente eficaz durante todo o estudo e seguimento do estudo ou por pelo menos 9 meses após a última dose da intervenção do estudo. Nota: Uma mulher é considerada não em idade fértil se cumprir 1 dos seguintes critérios: a) pós-menopausa com pelo menos 12 meses de amenorreia espontânea; b) fez ooforectomia bilateral; ou c) fez histerectomia. Métodos contracetivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência de atividade sexual.
    • Contraceção hormonal (por exemplo, injeção, implante, pílula, adesivo ou anel vaginal conforme disponível em cada país) associada à inibição da ovulação (tanto estrogénio e progestagénio como apenas progestagénio) em uso por pelo menos 30 dias antes da administração da intervenção do estudo.
    • Dispositivo intrauterino em uso por pelo menos 30 dias antes da administração da intervenção do estudo.
    • Sistema intrauterino libertador de hormonas em uso por pelo menos 30 dias antes da administração da intervenção do estudo.
    • Oclusão/ligação tubária bilateral pelo menos 6 meses antes da administração da intervenção do estudo.
    • Parceiro que foi vasectomizado pelo menos 6 meses antes da administração da intervenção do estudo.
17. Homens e as suas parceiras devem usar um método contracetivo altamente eficaz se a(s) parceira(s) estiver(em) em idade fértil, e os homens não devem doar esperma durante o estudo e por 9 meses após a última dose da intervenção do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Os indivíduos serão excluídos da participação no estudo se cumprirem algum dos seguintes critérios:

  1. Recebeu terapia sistémica ou um agente investigacional antes do período de washout, conforme segue:

     1. < 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 para terapia sistémica não baseada em imunidade
     2. < 3 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 para terapia baseada em imunidade
     3. ≤ 5 meias-vidas ou 3 semanas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1 para um agente investigacional
  2. Recebeu radioterapia para locais metastáticos dentro de 2 semanas do Ciclo 1 Dia 1. Os doentes devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com radiação e não necessitar de corticosteroides. É permitido um washout de 1 semana para radiação paliativa com um campo limitado ≤ 2 semanas de radioterapia para doença não-SNC.
  3. Submeteu-se a radiação hepática, quimioembolização ou ablação por radiofrequência < 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
  4. Submeteu-se a cirurgia major < 3 semanas antes do Rastreio e não recuperou adequadamente do procedimento e/ou quaisquer complicações da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.
  5. Metástases do SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Aqueles com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis (isto é, sem evidência de PD por pelo menos 4 semanas por imagiologia repetida), clinicamente estáveis e sem necessidade de tratamento com corticosteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Para aqueles com histórico de envolvimento do SNC, a imagiologia repetida deve ser realizada durante o rastreio do estudo. No entanto, a imagiologia do SNC não é necessária antes da entrada no estudo, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do SNC.
  6. Doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca não controlada ou qualquer Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina não controlada, histórico de enfarte do miocárdio, angina instável ou AVC dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias clinicamente significativas não controladas por medicação).
  7. QTcF em repouso > 470 msec no rastreio.
  8. Um neoplasia maligna ativa adicional que está a progredir ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Casos envolvendo um histórico de cancro passado com potencial substancial para recorrência devem ser discutidos com o Monitor Médico antes da entrada no estudo. Doentes com os seguintes diagnósticos neoplásicos concomitantes são elegíveis: cancro de pele não melanoma, carcinoma in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, neoplasia intraepitelial cervical, cancro da mama e melanoma in situ), cancro da próstata confinado ao órgão sem evidência de PD.
  9. Requer inibidores fortes dos transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 e OAT3, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas do tratamento.
  10. Requer substratos sensíveis de OATP1B1 e OATP1B3, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas do tratamento.
  11. Estado positivo conhecido para VIH, não foi tratado com terapia antirretroviral estabelecida apropriada por pelo menos 4 semanas, e tem uma carga viral por cromatografia de interação hidrofóbica < 400 cópias/mL e contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/µL antes da inscrição. Não é necessário teste de VIH, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
  12. HBV ativa ou crónica e HCV ativa (não curada). Participantes que são portadores de HBV sem doença ativa (título de DNA do HBV < 1000 cópias/mL ou 200 UI/mL) ou HCV curada (teste de RNA do HCV negativo) com eliminação viral confirmada que não estão a receber tratamento contínuo e sem doença hepática crónica residual podem ser inscritos.
  13. Uma doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a doença médica; infeção não controlada que requer terapia; doença psiquiátrica; dependência de álcool ou drogas; situações sociais ou um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anomalia laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, ou não é do melhor interesse do participante participar, na opinião do Investigador tratante ou Monitor Médico.
  14. Requer doses terapêuticas de varfarina (isto é, requer monitorização). É necessário um período de washout de 7 dias antes da administração da primeira dose da intervenção do estudo do participante para aqueles em quem as doses terapêuticas de varfarina são descontinuadas. Nota: Varfarina numa dose diária baixa para manter a patência de cateteres venosos permanentes é permitida. Heparina de baixo peso molecular e anticoagulantes orais de ação direta, de acordo com os requisitos de inclusão relativos aos resultados dos testes de coagulação, são permitidos.
  15. Edema clinicamente significativo ou coleções de fluidos intracavitárias (por exemplo, ascite, derrame pleural, derrames pericárdicos) resultando em sintomas moderados e/ou exigindo drenagem frequente.
  16. Desenvolveu previamente choque, anafilaxia ou distúrbio renal devido a SBECD.
  17. Mulheres em idade fértil que estão grávidas, a amamentar ou interromperam a amamentação < 12 semanas antes do Rastreio, ou que planeiam engravidar ou iniciar a amamentação durante o estudo.
  18. Reação conhecida ou contraindicação a qualquer componente da intervenção do estudo (isto é, oxaliplatina, leucovorina [incluindo levoleucovorina] e 5-FU [FOLFOX] e irinotecano, leucovorina e 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Deficiência conhecida de DPD. O rastreio para deficiência de DPD não é obrigatório, mas deve ser considerado em sujeitos que tiveram toxicidade grave devido a terapia baseada em fluoropirimidina no passado.