Un estudio para seleccionar un régimen de dosificación (Parte A) e investigar la supervivencia global (Parte B) con Nanvuranlat en comparación con la mejor elección del médico en participantes de 18 años o más con cáncer de vías biliares (Beacon-BTC)

Criterios de inclusión:

- Los individuos serán elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. Al menos 18 años de edad inclusive en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Proporciona consentimiento informado por escrito de acuerdo con las leyes o regulaciones locales.
3. Capaz y dispuesto a cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los procedimientos y las pruebas de laboratorio, incluido el muestreo de sangre periférica y orina durante el estudio.
4. Dispuesto a participar en las pruebas de LAT1 y la genotipificación de NAT2 y transportadores. Nota: Para las pruebas de LAT1, si el participante no tiene tejido archivado y una biopsia fresca no es lo más conveniente para el participante, seguirá siendo elegible para el ensayo.
5. El cáncer debe ser metastásico, localmente avanzado e irresecable, o no susceptible de tratamiento con terapias locales que podrían ofrecer una probabilidad razonable de beneficio clínico.
6. Diagnóstico histológico o citológico de BTC.
7. Tiene BTC que se clasifica como IHC, EHC o GBC basándose en hallazgos quirúrgicos, clínicos o laparoscópicos y/o imágenes radiológicas (por ejemplo, TC, RMN).

8. Ha recibido 1 terapia previa apropiada basada en platino (cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) para enfermedad avanzada (localmente avanzada o metastásica) con o sin un mAb dirigido a PD-1 o PD-L1.

   1. La progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con un régimen que contenga platino contará como haber recibido 1 régimen previo.
   2. Si un paciente tiene una mutación/fusión de IDH1, FGFR2 o NTRK, o una forma amplificada, mutada o sobreexpresada de HER2, o una aberración reconocida en un "conductor" validado de BTC, y fue tratado con un agente dirigido apropiado, o se determinó que el tumor del paciente era MSI-H y se administró un mAb apropiado de PD-1/PD-L1, la terapia dirigida o la inmunoterapia NO contará como una línea de tratamiento separada.
9. ECOG PS de 0 o 1.
10. Expectativa de vida de al menos 90 días después del primer día de tratamiento según el Investigador del sitio.
11. Al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1 basada en imágenes (por ejemplo, TC, RMN) realizadas dentro de los 28 días previos al inicio de la intervención del estudio. Aquellos que han recibido terapia local previa, incluida pero no limitada a embolización, quimioembolización, radioterapia y/u otros procedimientos ablativos apropiados para una lesión medible que esté dentro del tratamiento y muestre un crecimiento ≥ 20% en tamaño desde la evaluación posterior al tratamiento.
12. Resolución a ≤ Grado 1 según el NCI CTCAE v 5.0 (o superior) de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de quimioterapia previa u otros tratamientos, excepto alopecia y neuropatía periférica (estos deben haberse resuelto a ≤ Grado 2). Si se requiere terapia médica para el tratamiento de una anomalía de laboratorio, la dosis y el valor(es) de laboratorio deben ser estables.

13. Función hematológica adecuada:

    1. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L. Los factores de crecimiento mieloide no deben haberse administrado dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio del participante.
    2. Hemoglobina ≥ 8.5 g/dL y sin transfusiones de glóbulos rojos durante los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio del participante.
    3. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L y sin transfusiones de plaquetas durante los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio del participante.

14. Función orgánica basal adecuada, demostrada por lo siguiente:

    1. TFGe ≥ 50 mL/min según lo estimado por CKD-EPI 2021.
    2. Bilirrubina ≤ 2 × LSN (institución local).
    3. AST y ALT ≤ 5 × LSN (institución local).
15. Función de coagulación adecuada según se define por INR ≤ 1.5 O TP ≤ 1.5 × LSN Y TTPa ≤ 1.5 × LSN si no está recibiendo terapia anticoagulante. Nota: Los participantes pueden recibir dosis subterapéuticas de warfarina mientras están en el estudio para mantener la permeabilidad de los dispositivos venosos, pero no con dosis terapéuticas de warfarina. Los participantes pueden ser tratados con heparina de bajo peso molecular.

16. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio y el seguimiento del estudio o durante al menos 9 meses después de la última dosis de la intervención del estudio. Nota: Una mujer no está en edad fértil si cumple 1 de los siguientes criterios: a) posmenopáusica con al menos 12 meses de amenorrea espontánea; b) se ha sometido a una ooforectomía bilateral; o c) se ha sometido a una histerectomía. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia de actividad sexual.
    • Anticoncepción hormonal (por ejemplo, inyección, implante, píldora, parche o anillo vaginal disponible en cada país) asociada con la inhibición de la ovulación (tanto estrógeno y progestágeno como solo progestágeno) en uso durante al menos 30 días antes de la administración de la intervención del estudio.
    • Dispositivo intrauterino en uso durante al menos 30 días antes de la administración de la intervención del estudio.
    • Sistema intrauterino liberador de hormonas en uso durante al menos 30 días antes de la administración de la intervención del estudio.
    • Oclusión/ligadura tubárica bilateral al menos 6 meses antes de la administración de la intervención del estudio.
    • Pareja que ha sido vasectomizada al menos 6 meses antes de la administración de la intervención del estudio.
17. Los hombres y sus parejas femeninas deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo si la(s) pareja(s) femenina(s) está(n) en edad fértil, y los hombres no deben donar esperma durante el estudio y durante 9 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.

Criterios de exclusión:

• Los individuos serán excluidos de la participación en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. Recibió terapia sistémica o un agente de investigación antes del período de lavado, como sigue:

     1. < 2 semanas antes del Ciclo 1 Día 1 para terapia sistémica no basada en inmunidad
     2. < 3 semanas antes del Ciclo 1 Día 1 para terapia basada en inmunidad
     3. ≤ 5 vidas medias o 3 semanas (lo que sea más largo) antes del Ciclo 1 Día 1 para un agente de investigación
  2. Recibió radioterapia en sitios metastásicos dentro de las 2 semanas del Ciclo 1 Día 1. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa con un campo limitado ≤ 2 semanas de radioterapia para enfermedad no del SNC.
  3. Se sometió a radiación hepática, quimioembolización o ablación por radiofrecuencia < 4 semanas antes del Ciclo 1 Día 1.
  4. Se sometió a cirugía mayor < 3 semanas antes del Cribado y no se ha recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
  5. Metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Aquellos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de PD durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas), clínicamente estables y sin requerir tratamiento con corticosteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Para aquellos con antecedentes de afectación del SNC, se deben realizar imágenes repetidas durante el cribado del estudio. Sin embargo, no se requieren imágenes del SNC antes de la entrada al estudio a menos que haya sospecha clínica de afectación del SNC.
  6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca no controlada o de cualquier clase 3 o 4 de la Asociación de Nueva York, angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la entrada al estudio, hipertensión no controlada o arritmias clínicamente significativas no controladas por medicación).
  7. QTcF en reposo > 470 mseg en el cribado.
  8. Un tumor maligno activo adicional que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Los casos que involucren antecedentes de cáncer con un potencial sustancial de recurrencia deben discutirse con el Monitor Médico antes de la entrada al estudio. Son elegibles los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido carcinoma de células transicionales, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer de mama y melanoma in situ), cáncer de próstata confinado al órgano sin evidencia de PD.
  9. Requiere inhibidores potentes de los transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 y OAT3 a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 vidas medias del tratamiento.
  10. Requiere sustratos sensibles de OATP1B1 y OATP1B3 a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 vidas medias del tratamiento.
  11. Estado positivo conocido para VIH, no ha sido tratado con terapia antirretroviral establecida apropiada durante al menos 4 semanas, y tiene una carga viral por cromatografía de interacción hidrofóbica < 400 copias/mL y un recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/µL antes de la inscripción. No se requiere prueba de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
  12. VHB activo o crónico y VHC activo (no curado). Pueden inscribirse participantes que son portadores de VHB sin enfermedad activa (título de ADN del VHB < 1000 copias/mL o 200 UI/mL) o VHC curado (prueba de ARN del VHC negativa) con aclaramiento viral confirmado que no están recibiendo tratamiento continuo y sin enfermedad hepática crónica residual.
  13. Una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a enfermedad médica; infección no controlada que requiere terapia; enfermedad psiquiátrica; dependencia de alcohol o drogas; situaciones sociales o antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, o no sea lo más conveniente para el participante participar, según la opinión del Investigador tratante o el Monitor Médico.
  14. Requiere dosis terapéuticas de warfarina (es decir, requiere monitorización). Se requiere un período de lavado de 7 días antes de la administración de la primera dosis de la intervención del estudio del participante para aquellos en quienes se suspenden las dosis terapéuticas de warfarina. Nota: Se permite warfarina en una dosis diaria baja para mantener la permeabilidad de catéteres venosos permanentes. Se permiten heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales de acción directa, de acuerdo con los requisitos de inclusión relacionados con los resultados de las pruebas de coagulación.
  15. Edema clínicamente significativo o acumulaciones de líquido intracavitario (por ejemplo, ascitis, derrame pleural, derrames pericárdicos) que resulten en síntomas moderados y/o requieran drenaje frecuente.
  16. Desarrolló previamente shock, anafilaxia o trastorno renal debido a SBECD.
  17. MEFC que está embarazada, lactando o suspendió la lactancia < 12 semanas antes del Cribado, o que planea quedar embarazada o iniciar la lactancia durante el estudio.
  18. Reacción conocida o contraindicación a cualquier componente de la intervención del estudio (es decir, oxaliplatino, leucovorina [incluyendo levoleucovorina] y 5-FU [FOLFOX] e irinotecán, leucovorina y 5-FU [FOLFIRI]).
  19. Deficiencia conocida de DPD. El cribado para deficiencia de DPD no es obligatorio, pero debe considerarse en sujetos que han tenido toxicidad grave debido a terapia basada en fluoropirimidina en el pasado.