Renewal-NAD+: En undersøgelse af oral NAD+ og dens multi-omiske påvirkning i en sund kohort (Renewal-NAD+)

RENEWAL-NAD+-studiet blev designet som et enkeltcenter (distribueret) Fase 0/1 dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret klinisk forsøg for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og de farmakodynamiske effekter af fem dages oral LNAD+ (LathMized™ NAD+) hos raske aldrende voksne i alderen 45 til 75 år (inklusive).

Renewal-NAD+-studiet blev motiveret af mangel på dokumentation for oral NAD+-biotilgængelighed og den nuværende begrænsede forståelse af virkningsmekanismerne og det multi-omiske fodaftryk af NAD-metabolismeinterventioner fra et systembiologisk perspektiv. Dette første-hos-mennesker-studie blev designet som et afgørende translationelt skridt i etableringen af sikkerheden, tolerabiliteten og de biologiske effekter af LNAD+ hos menneskelige forsøgspersoner. Studiet havde til formål at demonstrere, at teoretiske fordele og dokumenterede prekliniske fordele ved forbedret NAD+-levering oversættes til meningsfulde biologiske ændringer hos raske aldrende mennesker. Det giver også meningsfulde data om de bredere biologiske implikationer af NAD-genopfyldning, som kunne oversættes til forbedringer inden for en lang række terapeutiske områder.

Den nye formulering af NAD+ (LNAD+) havde været kommercielt tilgængelig før studiestart og blev udviklet som en systematisk formuleringstilgang til de mange facetterede barrierer, der har forhindret effektiv oral NAD+-levering. Den proprietære LathMize™-teknologi stabiliserer og beskytter NAD+ før og under passage gennem mave-tarmkanalen, samtidig med at den letter absorption gennem flere komplementære mekanismer, herunder optimering af partikelstørrelsesfordelingen for at muliggøre optagelse gennem flere veje.

Studiet undersøgte effekterne af oral LNAD+-tilskud på intracellulære og cirkulerende NAD+-niveauer, samt på niveauer af perifere blodbiomarkører, vitale værdier, patientrapporterede resultater, aktivitets- og søvnforanstaltninger opnået via en bærbar fitnessenhed, og hyppigheden af bivirkninger i en kohorte af raske voksne. Studiet havde til formål at rekruttere 60 voksne i overordnet god sundhedstilstand for at opnå fire longitudinale blodprøver (henholdsvis to baseline og to under behandling) og undersøgte ændringer i cirkulerende og intracellulær NAD+, kliniske laboratorieprøver samt plasmaproteom- og metabolomsammensætning i LNAD+-armen i forhold til placebo.

Studiet blev designet som et enkeltcenter, men distribueret forsøg, der var baseret på en kombination af ISB BioAnalytica's proprietære Electronic Data Capture (EDC)-platform, hjemmetilskud af forsøgspersonerne og mobile åreladningsbesøg til venepunktur og indsamling af vitale værdier.

Studieprotokollen var opdelt i 3 sekventielle faser:

Fase I: Screening/kvalifikation. Fase II: Behandlingstildeling og wash-out. Fase III: Maskeret behandling.

Studiet rekrutterede voksne i alderen 45-75 uden forudbestemte målrettede helbredstilstande med følgende formål:

1. Det primære formål var at demonstrere biotilgængeligheden af oral administreret LNAD+ gennem måling af både intracellulære og ekstracellulære NAD+-koncentrationer. Denne dobbelte vurderingstilgang anerkender, at systemiske NAD+-niveauer muligvis ikke nøjagtigt afspejler cellulær levering. Specifikt giver udvælgelsen af intracellulære målinger i perifere blodmononukleære celler direkte bevis for cellulær NAD+-forøgelse snarere end systemisk eksponering. Den tidsmæssige vurderingsstrategi fanger både kortsigtede responser og opnåelse af steady-state, hvilket muliggør karakterisering af farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler.
2. Som supplement til dette primære formål omfatter de sekundære formål en omfattende kortsigtet sikkerhedsevaluering og mekanistisk karakterisering af LNAD+ gennem målrettet biomarkørvurdering. Sikkerhedsevalueringen inkluderede analyse af bivirkninger, daglige rapporter om fysiologiske symptomer efter organsystem og detaljeret laboratorievurdering af hepatiske, nyre- og hæmatologiske parametre, idet der anerkendes, at metaboliske interventioner kan have subtile systemiske effekter, samt data opnået fra en bærbar enhed. Det farmakodynamiske biomarkørpanel spændte over flere biologiske systemer identificeret som responsive over for NAD+ i prekliniske studier, herunder inflammatoriske markører, metaboliske parametre (lipidsammensætning, glukosemetabolisme), nyre- og leverfunktionsmarkører, reaktive oxidative arter og potentielle sikkerhedsrelaterede biomarkører.
3. Det eksplorative formål var at karakterisere systemniveaueffekterne af NAD+-forøgelse hos mennesker gennem omfattende multi-omisk profilering af perifere blodprøver. Højtydende plasmametabolomik karakteriserede den metaboliske skæbne af administreret NAD+ og identificerede nedstrøms metabolisk omprogrammering. Proteomisk profilering ved hjælp af højtydende målrettet opdagelsesproteomik evaluerede ændringer i cirkulerende proteiner relevante for inflammation, metabolisme og cellulære stressresponser. Denne upartiske opdagelsestilgang var designet til også at identificere nye kandidatbiomarkører for NAD+-respons og potentielt identificere subpopulationer med størst sandsynlighed for at drage fordel af interventionen.