Renewal-NAD+: Исследование перорального приема НАД+ и его мульти-омическое воздействие на здоровую когорту (Renewal-NAD+)

Исследование RENEWAL-NAD+ было разработано как одноцентровое (распределенное) клиническое исследование фазы 0/1 двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое для оценки безопасности, переносимости и фармакодинамических эффектов пятидневного перорального приема LNAD+ (LathMized™ NAD+) у здоровых взрослых в возрасте от 45 до 75 лет (включительно).

Исследование Renewal-NAD+ было мотивировано недостатком данных о биодоступности перорального NAD+ и текущим ограниченным пониманием механизмов действия и мульти-омического следа интервенций в метаболизм NAD с точки зрения системной биологии. Настоящее первое исследование на людях было разработано как ключевой трансляционный шаг в установлении безопасности, переносимости и биологических эффектов LNAD+ у людей. Исследование направлено на демонстрацию того, что теоретические преимущества и задокументированные доклинические преимущества усиленной доставки NAD+ трансформируются в значимые биологические изменения у здоровых стареющих людей. Оно также предоставляет значимые данные о более широких биологических последствиях восполнения NAD, которые могут привести к улучшениям во множестве терапевтических областей.

Новая формула NAD+ (LNAD+) была коммерчески доступна до начала исследования и была разработана как систематический подход к формулировке для преодоления многогранных барьеров, которые препятствовали эффективной пероральной доставке NAD+. Патентованная технология LathMize™ стабилизирует и защищает NAD+ до и во время желудочно-кишечного транзита, одновременно облегчая абсорбцию через несколько комплементарных механизмов, включая оптимизацию распределения размера частиц для обеспечения поглощения через несколько путей.

Исследование изучало эффекты пероральной добавки LNAD+ на внутриклеточные и циркулирующие уровни NAD+, а также на уровни биомаркеров периферической крови, показатели жизненно важных функций, результаты, сообщаемые пациентами, показатели активности и сна, полученные с помощью носимого фитнес-устройства, и частоту нежелательных явлений в когорте здоровых взрослых. Исследование планировало включить 60 взрослых в целом хорошего здоровья для получения четырех продольных заборов крови (два исходных и два на фоне лечения соответственно) и изучало изменения в циркулирующем и внутриклеточном NAD+, клинических лабораторных тестах, а также составе плазменного протеома и метаболома в группе LNAD+ по сравнению с плацебо.

Исследование было разработано как одноцентровое, но распределенное испытание, которое полагалось на комбинацию проприетарной платформы электронного сбора данных (EDC) ISB BioAnalytica, приема добавок на дому участниками исследования и мобильных визитов флеботомии для венепункции и сбора показателей жизненно важных функций.

Протокол исследования был разделен на 3 последовательные фазы:

Фаза I: Скрининг/Определение соответствия критериям. Фаза II: Распределение по группам лечения и период вымывания. Фаза III: Маскированное лечение.

В исследование были включены взрослые в возрасте 45-75 лет без предварительно заданных целевых заболеваний со следующими целями:

1. Основной целью было продемонстрировать биодоступность перорально вводимого LNAD+ путем измерения как внутриклеточных, так и внеклеточных концентраций NAD+. Этот двойной подход оценки признает, что системные уровни NAD+ могут не точно отражать клеточную доставку. В частности, выбор внутриклеточных измерений в мононуклеарных клетках периферической крови предоставляет прямое доказательство увеличения клеточного NAD+, а не системного воздействия. Временная стратегия оценки охватывает как краткосрочные реакции, так и достижение устойчивого состояния, позволяя охарактеризовать фармакокинетические и фармакодинамические профили.
2. Дополняя эту основную цель, второстепенные цели охватывают комплексную краткосрочную оценку безопасности и механистическую характеристику LNAD+ через целенаправленную оценку биомаркеров. Оценка безопасности включала анализ нежелательных явлений, ежедневные отчеты о физиологических симптомах по системам органов и детальную лабораторную оценку печеночных, почечных и гематологических параметров, признавая, что метаболические интервенции могут иметь тонкие системные эффекты, а также данные, полученные с носимого устройства. Панель фармакодинамических биомаркеров охватывала несколько биологических систем, идентифицированных как чувствительные к NAD+ в доклинических исследованиях, включая маркеры воспаления, метаболические параметры (липидные профили, метаболизм глюкозы), маркеры функции почек и печени, активные формы кислорода и потенциальные биомаркеры, связанные с безопасностью.
3. Исследовательской целью было охарактеризовать системные эффекты увеличения NAD+ у людей через комплексное мульти-омическое профилирование образцов периферической крови. Высокопроизводительная метаболомика плазмы характеризовала метаболическую судьбу введенного NAD+ и идентифицировала последующее метаболическое репрограммирование. Протеомное профилирование с использованием высокопроизводительной целевой протеомики открытия оценивало изменения в циркулирующих белках, имеющих отношение к воспалению, метаболизму и клеточным стрессовым ответам. Этот беспристрастный подход открытия был разработан также для выявления новых кандидатных биомаркеров ответа на NAD+ и потенциально для идентификации подгрупп населения, наиболее вероятно получающих пользу от интервенции.