Renewal-NAD+: Um Estudo de NAD+ Oral e o seu Impacto Multi-ómico numa Coorte Saudável (Renewal-NAD+)

O estudo RENEWAL-NAD+ foi concebido como um ensaio clínico de Fase 0/1, duplamente cego, aleatorizado e controlado por placebo, realizado num único centro (distribuído), para avaliar a segurança, tolerabilidade e efeitos farmacodinâmicos de cinco dias de administração oral de LNAD+ (LathMized™ NAD+) em adultos saudáveis com idades compreendidas entre os 45 e os 75 anos (inclusive).

O estudo Renewal-NAD+ foi motivado pela escassez de evidências sobre a biodisponibilidade oral do NAD+ e pela compreensão limitada atual dos mecanismos de ação e da pegada multi-ómica das intervenções no metabolismo do NAD+ do ponto de vista da biologia de sistemas. O presente estudo pioneiro em humanos foi concebido como um passo translacional fundamental para estabelecer a segurança, tolerabilidade e efeitos biológicos do LNAD+ em sujeitos humanos. O estudo visou demonstrar que as vantagens teóricas e os benefícios pré-clínicos documentados de uma maior entrega de NAD+ se traduzem em alterações biológicas significativas em humanos saudáveis em envelhecimento. Também fornece dados significativos sobre as implicações biológicas mais amplas da reposição de NAD+ que poderiam traduzir-se em melhorias numa multiplicidade de áreas terapêuticas.

A nova formulação de NAD+ (LNAD+) já estava comercialmente disponível antes do início do estudo e foi desenvolvida como uma abordagem de formulação sistemática para as barreiras multifacetadas que têm impedido uma entrega oral eficaz de NAD+. A tecnologia proprietária LathMize™ estabiliza e protege o NAD+ antes e durante o trânsito gastrointestinal, facilitando simultaneamente a absorção através de múltiplos mecanismos complementares, incluindo a otimização da distribuição do tamanho das partículas para permitir a captação através de múltiplas vias.

O estudo examinou os efeitos da suplementação oral com LNAD+ nos níveis intracelulares e circulantes de NAD+, bem como nos níveis de biomarcadores do sangue periférico, sinais vitais, resultados reportados pelos pacientes, medidas de atividade e sono obtidas através de um dispositivo de fitness usado no corpo, e frequência de eventos adversos numa coorte de adultos saudáveis. O estudo visou recrutar 60 adultos com boa saúde geral para obter quatro colheitas de sangue longitudinais (duas de base e duas durante o tratamento, respetivamente) e examinou as alterações no NAD+ circulante e intracelular, testes laboratoriais clínicos e a composição do proteoma e metaboloma plasmáticos, no braço de LNAD+ em comparação com o placebo.

O estudo foi concebido como um ensaio de um centro mas distribuído, que dependia da combinação da plataforma proprietária de Captura Eletrónica de Dados (EDC) da ISB BioAnalytica, da suplementação domiciliária pelos participantes do estudo e de visitas de flebotomia móvel para venopunção e recolha de sinais vitais.

O protocolo do estudo foi dividido em 3 fases sequenciais:

Fase I: Triagem/Elegibilidade. Fase II: Alocação de Tratamento e Período de Eliminação (Wash-out). Fase III: Tratamento Cego.

O estudo recrutou adultos com idades entre 45-75 anos, sem condições de saúde pré-especificadas como alvo, com os seguintes objetivos:

1. O objetivo primário foi demonstrar a biodisponibilidade do LNAD+ administrado por via oral através da medição das concentrações de NAD+ intracelular e extracelular. Esta abordagem de avaliação dupla reconhece que os níveis sistémicos de NAD+ podem não refletir com precisão a entrega celular. Especificamente, a seleção de medições intracelulares em células mononucleares do sangue periférico fornece evidência direta do aumento do NAD+ celular em vez da exposição sistémica. A estratégia de avaliação temporal capta tanto as respostas de curto prazo como a obtenção do estado estacionário, permitindo a caracterização dos perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos.
2. Complementando este objetivo primário, os objetivos secundários englobam uma avaliação abrangente da segurança a curto prazo e a caracterização mecanicista do LNAD+ através de uma avaliação de biomarcadores direcionada. A avaliação de segurança incluiu a análise de eventos adversos, relatórios diários de sintomas fisiológicos por sistema corporal e uma avaliação laboratorial detalhada de parâmetros hepáticos, renais e hematológicos, reconhecendo que as intervenções metabólicas podem ter efeitos sistémicos subtis, bem como dados obtidos a partir de um dispositivo usado no corpo. O painel de biomarcadores farmacodinâmicos abrangeu múltiplos sistemas biológicos identificados como responsivos ao NAD+ em estudos pré-clínicos, incluindo marcadores inflamatórios, parâmetros metabólicos (perfis lipídicos, metabolismo da glucose), marcadores de função renal e hepática, espécies reativas de oxigénio e potenciais biomarcadores relacionados com a segurança.
3. O objetivo exploratório foi caracterizar os efeitos a nível de sistemas do aumento do NAD+ em humanos através de uma caracterização multi-ómica abrangente de amostras de sangue periférico. A metabolómica plasmática de alto débito caracterizou o destino metabólico do NAD+ administrado e identificou a reprogramação metabólica subsequente. A caracterização proteómica, utilizando proteómica de descoberta direcionada de alto débito, avaliou alterações em proteínas circulantes relevantes para a inflamação, metabolismo e respostas ao stress celular. Esta abordagem de descoberta imparcial foi concebida também para identificar novos biomarcadores candidatos da resposta ao NAD+ e potencialmente identificar subpopulações com maior probabilidade de beneficiar da intervenção.