Renewal-NAD+: Badanie doustnego NAD+ i jego wieloomiczny wpływ w zdrowej kohorcie (Renewal-NAD+)

Badanie RENEWAL-NAD+ zostało zaprojektowane jako jednostudialne (rozproszone) badanie kliniczne fazy 0/1, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i efektów farmakodynamicznych pięciodniowego podawania doustnego LNAD+ (LathMized™ NAD+) u zdrowych osób w wieku 45–75 lat (włącznie).

Badanie Renewal-NAD+ zostało zainspirowane brakiem dowodów na biodostępność doustnego NAD+ oraz obecnym ograniczonym zrozumieniem mechanizmów działania i wieloomowego śladu interwencji w metabolizm NAD z perspektywy biologii systemowej. Niniejsze pierwsze badanie na ludziach zostało zaprojektowane jako kluczowy krok translacyjny w ustalaniu bezpieczeństwa, tolerancji i efektów biologicznych LNAD+ u ludzi. Badanie miało na celu wykazanie, że teoretyczne zalety i udokumentowane przedkliniczne korzyści wzmocnionego dostarczania NAD+ przekładają się na znaczące zmiany biologiczne u zdrowych starzejących się ludzi. Dostarcza także znaczących danych dotyczących szerszych biologicznych implikacji uzupełniania NAD, które mogą przełożyć się na poprawę w wielu obszarach terapeutycznych.

Nowa formulacja NAD+ (LNAD+) była dostępna komercyjnie przed rozpoczęciem badania i została opracowana jako systematyczne podejście do wieloaspektowych barier, które uniemożliwiały skuteczne doustne dostarczanie NAD+. Własnościowa technologia LathMize™ stabilizuje i chroni NAD+ przed i podczas przejścia przez przewód pokarmowy, jednocześnie ułatwiając absorpcję poprzez wiele komplementarnych mechanizmów, w tym optymalizację rozkładu wielkości cząstek, aby umożliwić pobieranie przez wiele ścieżek.

Badanie oceniało wpływ suplementacji doustnej LNAD+ na wewnątrzkomórkowe i krążące poziomy NAD+, a także na poziomy biomarkerów we krwi obwodowej, parametry życiowe, wyniki zgłaszane przez pacjentów, pomiary aktywności i snu uzyskane za pomocą noszonego urządzenia fitness oraz częstość zdarzeń niepożądanych w grupie zdrowych dorosłych. Badanie miało na celu rekrutację 60 dorosłych w ogólnie dobrym zdrowiu w celu uzyskania czterech podłużnych pobrań krwi (odpowiednio dwa na początku i dwa podczas leczenia) i badało zmiany w krążącym i wewnątrzkomórkowym NAD+, testach laboratoryjnych oraz składzie osocza proteomu i metabolomu w grupie LNAD+ w porównaniu z placebo.

Badanie zostało zaprojektowane jako jednostudialne, ale rozproszone, opierające się na połączeniu własnościowej platformy Elektronicznego Przechwytywania Danych (EDC) ISB BioAnalytica, suplementacji domowej przez uczestników badania oraz mobilnych wizyt flebotomów w celu wykonania venipunkcji i zebrania parametrów życiowych.

Protokół badania został podzielony na 3 kolejne fazy:

Faza I: Badanie przesiewowe/Kwalifikacja. Faza II: Przydział leczenia i okres wash-out. Faza III: Zamaskowane leczenie.

Badanie objęło dorosłych w wieku 45-75 lat bez wcześniej określonych celowych schorzeń, z następującymi celami:

1. Głównym celem było wykazanie biodostępności doustnie podawanego LNAD+ poprzez pomiar zarówno wewnątrzkomórkowych, jak i zewnątrzkomórkowych stężeń NAD+. To podejście podwójnej oceny uznaje, że systemowe poziomy NAD+ mogą nie odzwierciedlać dokładnie dostarczania do komórek. W szczególności, wybór pomiarów wewnątrzkomórkowych w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej dostarcza bezpośrednich dowodów na wzmocnienie komórkowego NAD+, a nie na ekspozycję systemową. Strategia oceny czasowej obejmuje zarówno krótkoterminowe odpowiedzi, jak i osiągnięcie stanu stabilnego, umożliwiając scharakteryzowanie profili farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.
2. Uzupełniając ten główny cel, cele drugorzędne obejmują kompleksową krótkoterminową ocenę bezpieczeństwa oraz charakterystykę mechanistyczną LNAD+ poprzez ukierunkowaną ocenę biomarkerów. Ocena bezpieczeństwa obejmowała analizę zdarzeń niepożądanych, codzienne raporty o objawach fizjologicznych według układów ciała oraz szczegółową ocenę laboratoryjną parametrów wątrobowych, nerkowych i hematologicznych, uznając, że interwencje metaboliczne mogą mieć subtelne efekty systemowe, a także dane uzyskane z noszonego urządzenia. Panel biomarkerów farmakodynamicznych obejmował wiele systemów biologicznych zidentyfikowanych jako reagujące na NAD+ w badaniach przedklinicznych, w tym markery zapalne, parametry metaboliczne (profile lipidowe, metabolizm glukozy), markery funkcji nerek i wątroby, reaktywne formy tlenowe oraz potencjalne biomarkery związane z bezpieczeństwem.
3. Celem eksploracyjnym było scharakteryzowanie efektów na poziomie systemowym wzmocnienia NAD+ u ludzi poprzez kompleksowe wieloomowe profilowanie próbek krwi obwodowej. Wysokoprzepustowa metabolomika osocza scharakteryzowała metaboliczny los podanego NAD+ i zidentyfikowała przeprogramowanie metaboliczne w dół strumienia. Profilowanie proteomiczne z wykorzystaniem wysokoprzepustowej ukierunkowanej proteomiki odkrywczej oceniało zmiany w krążących białkach istotnych dla stanu zapalnego, metabolizmu i odpowiedzi na stres komórkowy. To bezstronne podejście odkrywcze zostało zaprojektowane również w celu identyfikacji nowych kandydatów na biomarkery odpowiedzi na NAD+ i potencjalnie identyfikacji podpopulacji najbardziej prawdopodobnych do skorzystania z interwencji.