Renewal-NAD+: Studie perorálního NAD+ a jeho multi-omický dopad ve zdravé kohortě (Renewal-NAD+)

Studie RENEWAL-NAD+ byla navržena jako jednocentrová (distribuovaná) klinická studie fáze 0/1 dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, která měla vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost a farmakodynamické účinky pětidenního perorálního podávání LNAD+ (LathMized™ NAD+) u zdravě stárnoucích dospělých ve věku 45 až 75 let (včetně).

Studie Renewal-NAD+ byla motivována nedostatkem důkazů o biologické dostupnosti perorálního NAD+ a současným omezeným pochopením mechanismů účinku a multi-omické stopy intervencí v metabolismu NAD+ z pohledu systémové biologie. Tato první studie na lidech byla navržena jako klíčový překladový krok při stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a biologických účinků LNAD+ u lidských subjektů. Cílem studie bylo prokázat, že teoretické výhody a doložené preklinické přínosy zvýšeného dodávání NAD+ se promítají do významných biologických změn u zdravě stárnoucích lidí. Poskytuje také smysluplná data o širších biologických důsledcích doplnění NAD+, které by se mohly promítnout do zlepšení v mnoha terapeutických oblastech.

Nová formulace NAD+ (LNAD+) byla komerčně dostupná před zahájením studie a byla vyvinuta jako systematický formulářový přístup k mnohostranným bariérám, které bránily účinnému perorálnímu podání NAD+. Proprietární technologie LathMize™ stabilizuje a chrání NAD+ před a během gastrointestinálního průchodu a zároveň usnadňuje absorpci prostřednictvím více doplňkových mechanismů, včetně optimalizace distribuce velikosti částic pro umožnění vstřebávání více cestami.

Studie zkoumala účinky doplňování perorálního LNAD+ na intracelulární a cirkulující hladiny NAD+, stejně jako na hladiny periferních krevních biomarkerů, vitálních funkcí, výsledků hlášených pacienty, měření aktivity a spánku získaných pomocí nositelného fitness zařízení a četnost nežádoucích účinků v kohortě zdravých dospělých. Cílem studie bylo zařadit 60 dospělých v celkově dobrém zdravotním stavu, aby bylo možné získat čtyři longitudinální odběry krve (dva výchozí a dva během léčby) a zkoumat změny v cirkulujícím a intracelulárním NAD+, klinických laboratorních testech a složení plazmatického proteomu a metabolomu ve skupině LNAD+ ve srovnání s placebem.

Studie byla navržena jako jednocentrová, ale distribuovaná studie, která se spoléhala na kombinaci proprietární platformy pro elektronický sběr dat (EDC) společnosti ISB BioAnalytica, domácího doplňování účastníky studie a mobilních návštěv flebotomie pro venepunkci a sběr vitálních funkcí.

Protokol studie byl rozdělen do 3 po sobě jdoucích fází:

Fáze I: Screening/Způsobilost. Fáze II: Přidělení léčby a vymývací období. Fáze III: Maskovaná léčba.

Studie zařadila dospělé ve věku 45-75 let bez předem stanovených cílených zdravotních stavů s následujícími cíli:

1. Primárním cílem bylo prokázat biologickou dostupnost perorálně podávaného LNAD+ měřením intracelulárních i extracelulárních koncentrací NAD+. Tento duální přístup k hodnocení uznává, že systémové hladiny NAD+ nemusí přesně odrážet buněčné dodání. Konkrétně výběr intracelulárních měření v periferních mononukleárních buňkách krve poskytuje přímý důkaz zvýšení buněčného NAD+ spíše než systémové expozice. Časová strategie hodnocení zachycuje jak krátkodobé reakce, tak dosažení ustáleného stavu, což umožňuje charakterizaci farmakokinetických a farmakodynamických profilů.
2. Doplňujíc tento primární cíl, sekundární cíle zahrnují komplexní krátkodobé hodnocení bezpečnosti a mechanistickou charakterizaci LNAD+ prostřednictvím cíleného hodnocení biomarkerů. Hodnocení bezpečnosti zahrnovalo analýzu nežádoucích účinků, denní hlášení fyziologických příznaků podle tělesných systémů a podrobnou laboratorní analýzu jaterních, renálních a hematologických parametrů s vědomím, že metabolické intervence mohou mít jemné systémové účinky, stejně jako data získaná z nositelného zařízení. Farmakodynamický panel biomarkerů pokrýval více biologických systémů identifikovaných jako citlivé na NAD+ v preklinických studiích, včetně zánětlivých markerů, metabolických parametrů (lipidové profily, metabolismus glukózy), markerů funkce ledvin a jater, reaktivních oxidačních druhů a potenciálních biomarkerů souvisejících s bezpečností.
3. Exploračním cílem bylo charakterizovat účinky zvýšení NAD+ na systémové úrovni u lidí prostřednictvím komplexního multi-omického profilování periferních vzorků krve. Vysoce výkonná plazmatická metabolomika charakterizovala metabolický osud podaného NAD+ a identifikovala následné metabolické přeprogramování. Proteomické profilování pomocí vysoce výkonné cílené objevné proteomiky vyhodnotilo změny v cirkulujících proteinech relevantních pro zánět, metabolismus a buněčné stresové odpovědi. Tento nezaujatý objevný přístup byl navržen také k identifikaci nových kandidátních biomarkerů odpovědi na NAD+ a potenciálně k identifikaci subpopulací, které by z intervence pravděpodobně nejvíce profitovaly.