Renewal-NAD+: Az orális NAD+ és annak multi-omikus hatásainak vizsgálata egészséges kohorszban (Renewal-NAD+)

A RENEWAL-NAD+ vizsgálatot egyszerű központú (elosztott) 0/1-es fázisú kettős vak, randomizált, placebó-kontrollált klinikai vizsgálatként tervezték, hogy értékelje az öt napos orális LNAD+ (LathMized™ NAD+) biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakodinámiás hatásait 45 és 75 év közötti (beleértve) egészséges öregedő felnőttekben.

A Renewal-NAD+ vizsgálatot az orális NAD+ biológiai hozzáférhetőségéről szóló bizonyítékok hiánya és a jelenlegi korlátozott megértés motiválta az NAD-metabolizmus beavatkozások működési mechanizmusairól és multi-omikai lábnyomáról egy rendszerbiológiai szempontból. A jelenlegi első emberi vizsgálatot kulcsfontosságú transzlációs lépésként tervezték az LNAD+ biztonságosságának, tolerálhatóságának és biológiai hatásainak megállapítására emberi alanyokban. A vizsgálat célja annak bemutatása volt, hogy a fokozott NAD+ szállítás elméleti előnyei és dokumentált preklinikai előnyei értelmes biológiai változásokhoz vezetnek egészséges öregedő emberekben. Értelmes adatokat is szolgáltat az NAD-újratöltés szélesebb körű biológiai következményeiről, amelyek számos terápiás terület javulásához vezethetnek.

Az NAD+ új formulációja (LNAD+) kereskedelmi forgalomban volt a vizsgálat megkezdése előtt, és szisztematikus formulációs megközelítésként fejlesztették ki a sokoldalú akadályokra, amelyek megakadályozták a hatékony orális NAD+ szállítást. A szabadalmaztatott LathMize™ Technológia stabilizálja és védi az NAD+-t a GI-átmenet előtt és alatt, miközben elősegíti a felszívódást több kiegészítő mechanizmuson keresztül, beleértve a részecskeméret-eloszlás optimalizálását, hogy több útvonalon keresztül lehetséges legyen a felvétel.

A vizsgálat az orális LNAD+ kiegészítés hatásait vizsgálta az intracelluláris és keringő NAD+ szintekre, valamint a perifériás vér biomarkerek szintjeire, életfunkciókra, a betegek által jelentett eredményekre, aktivitásra és alvási mérésekre, amelyeket egy hordozható fitneszeszközzel kaptak, és a mellékhatások gyakoriságára egészséges felnőttekből álló kohorszban. A vizsgálat célja 60, összességében jó egészségi állapotú felnőtt bevonása volt, hogy négy longitudinális vérvételt kapjanak (két alapvonalat és két kezelés alattit, ill.), és megvizsgálják a keringő és intracelluláris NAD+, a klinikai laboratóriumi tesztek, valamint a plazma proteom és metabolom összetétel változásait az LNAD+ ágon a placebóhoz képest.

A vizsgálatot egyszerű központú, de elosztott vizsgálatként tervezték, amely az ISB BioAnalytica szabadalmaztatott Elektronikus Adatrögzítő (EDC) platformjának, a vizsgálati résztvevők otthoni kiegészítésének és a mobil flebotómia látogatások kombinációjára támaszkodott a vénás vérminta és életfunkciók gyűjtéséhez.

A vizsgálati protokollt 3 egymást követő fázisra osztották:

I. fázis: Szűrés/Jogosultság. II. fázis: Kezeléselosztás és Kiöblítés. III. fázis: Maszkolt Kezelés.

A vizsgálat 45-75 év közötti felnőtteket vont be előre meghatározott célzott egészségi állapotok nélkül a következő célokkal:

1. Az elsődleges cél az orálisan beadott LNAD+ biológiai hozzáférhetőségének bemutatása volt mind az intracelluláris, mind az extracelluláris NAD+ koncentrációk mérésén keresztül. Ez a kettős értékelési megközelítés elismeri, hogy a szisztémás NAD+ szintek nem feltétlenül tükrözik pontosan a celluláris szállítást. Konkrétan a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben történő intracelluláris mérések kiválasztása közvetlen bizonyítékot szolgáltat a celluláris NAD+ növekedésére, nem pedig a szisztémás expozícióra. Az időbeli értékelési stratégia rövid távú válaszokat és állandósult állapot elérését is rögzíti, lehetővé téve a farmakokinetikai és farmakodinámiás profilok jellemzését.
2. Ezt az elsődleges célt kiegészítve a másodlagos célok átfogó rövid távú biztonsági értékelést és az LNAD+ mechanisztikus jellemzését foglalják magukban célzott biomarker-értékelésen keresztül. A biztonsági értékelés magában foglalta a mellékhatások elemzését, a fiziológiai tünetek napi jelentéseit testszervrendszerenként, és részletes laboratóriumi értékelést a máj-, vese- és hematológiai paraméterekről, elismerve, hogy a metabolikus beavatkozásoknak lehetnek finom szisztémás hatásaik, valamint egy hordozható eszközből származó adatokat. A farmakodinámiás biomarker panel több biológiai rendszert ölelt fel, amelyek preklinikai vizsgálatokban NAD+-ra reagálóként azonosítottak, beleértve a gyulladásos markereket, metabolikus paramétereket (lipidprofilok, glükóz metabolizmus), vesefunkciós és májfunkciós markereket, reaktív oxidatív fajokat és potenciális biztonsággal kapcsolatos biomarkereket.
3. A feltáró cél az volt, hogy jellemezze az NAD+ növelés rendszerszintű hatásait emberekben perifériás vér minták átfogó multi-omikai profilozásán keresztül. A nagy átviteli sebességű plazma metabolomika jellemezte a beadott NAD+ metabolikus sorsát és azonosította a lefelé irányuló metabolikus újraprogramozást. A proteomikai profilozás nagy átviteli sebességű célzott felfedező proteomika felhasználásával értékelte a keringő fehérjék változásait, amelyek relevánsak a gyulladás, metabolizmus és celluláris stresszválaszok szempontjából. Ezt a elfogulatlan felfedező megközelítést azért tervezték, hogy új jelölt biomarkereket is azonosítson az NAD+ válaszra, és potenciálisan azonosítsa azokat az alcsoportokat, amelyek a legvalószínűbb, hogy profitálnak a beavatkozásból.