Renewal-NAD+: Eine Studie zu oralem NAD+ und seinen multi-omischen Auswirkungen in einer gesunden Kohorte (Renewal-NAD+)

Die RENEWAL-NAD+-Studie wurde als einzentrische (verteilte) Phase-0/1-Doppelblindstudie mit randomisierter, placebokontrollierter klinischer Prüfung konzipiert, um die Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakodynamischen Effekte einer fünftägigen oralen Gabe von LNAD+ (LathMized™ NAD+) bei gesunden, alternden Erwachsenen im Alter von 45 bis 75 Jahren (einschließlich) zu bewerten.

Die Renewal-NAD+-Studie wurde durch den Mangel an Evidenz zur oralen NAD+-Bioverfügbarkeit und das derzeit begrenzte Verständnis der Wirkmechanismen und des multi-omischen Fußabdrucks von NAD-Stoffwechselinterventionen aus systembiologischer Sicht motiviert. Die vorliegende Erstuntersuchung am Menschen wurde als entscheidender translationaler Schritt konzipiert, um die Sicherheit, Verträglichkeit und biologischen Effekte von LNAD+ beim Menschen zu etablieren. Die Studie zielte darauf ab, zu zeigen, dass theoretische Vorteile und dokumentierte präklinische Nutzen einer verbesserten NAD+-Zufuhr zu bedeutungsvollen biologischen Veränderungen bei gesunden, alternden Menschen führen. Sie liefert auch bedeutungsvolle Daten zu den breiteren biologischen Implikationen einer NAD-Auffüllung, die zu Verbesserungen in einer Vielzahl therapeutischer Bereiche führen könnten.

Die neuartige Formulierung von NAD+ (LNAD+) war bereits vor Studienbeginn kommerziell erhältlich und wurde als systematischer Formulierungsansatz für die vielfältigen Barrieren entwickelt, die eine effektive orale NAD+-Verabreichung bisher verhindert haben. Die proprietäre LathMize™-Technologie stabilisiert und schützt NAD+ vor und während des Magen-Darm-Transits und erleichtert gleichzeitig die Absorption durch mehrere komplementäre Mechanismen, einschließlich der Optimierung der Partikelgrößenverteilung, um die Aufnahme über mehrere Wege zu ermöglichen.

Die Studie untersuchte die Effekte einer oralen LNAD+-Supplementation auf intrazelluläre und zirkulierende NAD+-Spiegel sowie auf periphere Blutbiomarker, Vitalparameter, patientenberichtete Ergebnisse, Aktivitäts- und Schlafmessungen, die über ein tragbares Fitnessgerät erfasst wurden, und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in einer Kohorte gesunder Erwachsener. Die Studie zielte darauf ab, 60 Erwachsene in insgesamt guter Gesundheit einzuschließen, um vier longitudinale Blutentnahmen (jeweils zwei Baseline- und zwei unter Behandlung) zu erhalten, und untersuchte Veränderungen im zirkulierenden und intrazellulären NAD+, klinischen Labortests sowie der Plasma-Proteom- und Metabolom-Zusammensetzung im LNAD+-Arm im Vergleich zu Placebo.

Die Studie wurde als einzentrische, aber verteilte Prüfung konzipiert, die auf der Kombination von ISB BioAnalyticas proprietärer elektronischer Datenerfassungsplattform (EDC), der häuslichen Supplementation durch die Studienteilnehmer und mobilen Phlebotomiebesuchen für Venenpunktion und Vitalparametererfassung beruhte.

Das Studienprotokoll war in 3 aufeinanderfolgende Phasen unterteilt:

Phase I: Screening/Eignungsprüfung. Phase II: Behandlungszuweisung und Auswaschphase. Phase III: Verblindete Behandlung.

Die Studie schloss Erwachsene im Alter von 45-75 Jahren ohne vordefinierte spezifische Gesundheitszustände mit folgenden Zielen ein:

1. Das primäre Ziel war es, die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem LNAD+ durch Messung sowohl intrazellulärer als auch extrazellulärer NAD+-Konzentrationen nachzuweisen. Dieser duale Bewertungsansatz erkennt an, dass systemische NAD+-Spiegel möglicherweise nicht genau die zelluläre Zufuhr widerspiegeln. Insbesondere die Auswahl intrazellulärer Messungen in peripheren mononukleären Blutzellen liefert direkte Evidenz für eine zelluläre NAD+-Steigerung anstatt nur systemischer Exposition. Die zeitliche Bewertungsstrategie erfasst sowohl kurzfristige Reaktionen als auch das Erreichen eines Steady-States, was die Charakterisierung pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Profile ermöglicht.
2. Als Ergänzung zu diesem primären Ziel umfassen die sekundären Ziele eine umfassende kurzfristige Sicherheitsbewertung und mechanistische Charakterisierung von LNAD+ durch gezielte Biomarkerbewertung. Die Sicherheitsbewertung umfasste die Analyse unerwünschter Ereignisse, tägliche Berichte physiologischer Symptome nach Körpersystemen und detaillierte Laborbewertungen hepatischer, renaler und hämatologischer Parameter, in Anerkennung dessen, dass metabolische Interventionen subtile systemische Effekte haben können, sowie Daten, die von einem tragbaren Gerät erfasst wurden. Das pharmakodynamische Biomarker-Panel umfasste mehrere biologische Systeme, die in präklinischen Studien als NAD+-responsiv identifiziert wurden, einschließlich Entzündungsmarker, metabolische Parameter (Lipidprofile, Glukosestoffwechsel), Nieren- und Leberfunktionsmarker, reaktive oxidative Spezies und potenzielle sicherheitsrelevante Biomarker.
3. Das explorative Ziel war es, die systemweiten Effekte einer NAD+-Steigerung beim Menschen durch umfassende multi-omische Profilerstellung von peripheren Blutproben zu charakterisieren. Hochdurchsatz-Plasma-Metabolomik charakterisierte das metabolische Schicksal des verabreichten NAD+ und identifizierte nachgeschaltete metabolische Reprogrammierung. Proteomische Profilerstellung mittels hochdurchsatz-basierter gezielter Entdeckungsproteomik bewertete Veränderungen in zirkulierenden Proteinen, die für Entzündung, Stoffwechsel und zelluläre Stressantworten relevant sind. Dieser unvoreingenommene Entdeckungsansatz war auch darauf ausgelegt, neuartige Kandidatenbiomarker der NAD+-Antwort zu identifizieren und potenziell Subpopulationen zu erkennen, die am wahrscheinlichsten von der Intervention profitieren.