Renovación-NAD+: Un Estudio del NAD+ Oral y su Impacto Multiómico en una Cohorte Saludable (Renewal-NAD+)

El estudio RENEWAL-NAD+ se diseñó como un ensayo clínico de fase 0/1, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en un solo centro (distribuido) para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efectos farmacodinámicos de cinco días de administración oral de LNAD+ (LathMized™ NAD+) en adultos sanos de entre 45 y 75 años (inclusive).

El estudio Renewal-NAD+ se motivó por la escasez de evidencia sobre la biodisponibilidad oral del NAD+ y la comprensión actual limitada de los mecanismos de acción y la huella multiómica de las intervenciones en el metabolismo del NAD+ desde una perspectiva de biología de sistemas. El presente estudio, primero en humanos, se diseñó como un paso traslacional clave para establecer la seguridad, tolerabilidad y efectos biológicos de LNAD+ en sujetos humanos. El estudio tuvo como objetivo demostrar que las ventajas teóricas y los beneficios preclínicos documentados de la administración mejorada de NAD+ se traducen en cambios biológicos significativos en humanos sanos en proceso de envejecimiento. También proporciona datos significativos sobre las implicaciones biológicas más amplias de la reposición de NAD+ que podrían traducirse en mejoras en una multitud de áreas terapéuticas.

La formulación novedosa de NAD+ (LNAD+) había estado disponible comercialmente antes del inicio del estudio y se desarrolló como un enfoque de formulación sistemática para las barreras multifacéticas que han impedido una administración oral efectiva de NAD+. La tecnología patentada LathMize™ estabiliza y protege el NAD+ antes y durante el tránsito gastrointestinal, al tiempo que facilita la absorción a través de múltiples mecanismos complementarios, incluida la optimización de la distribución del tamaño de partícula para permitir la captación a través de múltiples vías.

El estudio examinó los efectos de la suplementación oral con LNAD+ en los niveles intracelulares y circulantes de NAD+, así como en los niveles de biomarcadores en sangre periférica, signos vitales, resultados reportados por los pacientes, medidas de actividad y sueño obtenidas mediante un dispositivo de seguimiento de actividad portátil, y la frecuencia de eventos adversos en una cohorte de adultos sanos. El estudio tuvo como objetivo reclutar a 60 adultos en buen estado de salud general para obtener cuatro extracciones de sangre longitudinales (dos de referencia y dos durante el tratamiento, respectivamente) y examinó los cambios en el NAD+ circulante e intracelular, pruebas de laboratorio clínico, y la composición del proteoma plasmático y metaboloma, en el brazo de LNAD+ en comparación con el placebo.

El estudio se diseñó como un ensayo de un solo centro pero distribuido que se basó en la combinación de la plataforma patentada de Captura Electrónica de Datos (EDC) de ISB BioAnalytica, la suplementación en el hogar por parte de los participantes del estudio, y visitas de flebotomía móvil para la venopunción y recolección de signos vitales.

El protocolo del estudio se dividió en 3 fases secuenciales:

Fase I: Cribado/Elegibilidad. Fase II: Asignación del Tratamiento y Período de Lavado. Fase III: Tratamiento Enmascarado.

El estudio reclutó a adultos de 45 a 75 años sin condiciones de salud específicas predefinidas, con los siguientes objetivos:

1. El objetivo principal fue demostrar la biodisponibilidad de LNAD+ administrado por vía oral mediante la medición de las concentraciones de NAD+ tanto intracelulares como extracelulares. Este enfoque de evaluación dual reconoce que los niveles sistémicos de NAD+ pueden no reflejar con precisión la entrega celular. Específicamente, la selección de mediciones intracelulares en células mononucleares de sangre periférica proporciona evidencia directa del aumento celular de NAD+ en lugar de la exposición sistémica. La estrategia de evaluación temporal captura tanto las respuestas a corto plazo como el logro del estado estacionario, permitiendo la caracterización de los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos.
2. Complementando este objetivo principal, los objetivos secundarios abarcan una evaluación integral de seguridad a corto plazo y la caracterización mecanicista de LNAD+ mediante la evaluación de biomarcadores específicos. La evaluación de seguridad incluyó el análisis de eventos adversos, informes diarios de síntomas fisiológicos por sistema corporal, y una evaluación de laboratorio detallada de parámetros hepáticos, renales y hematológicos, reconociendo que las intervenciones metabólicas pueden tener efectos sistémicos sutiles, así como datos obtenidos de un dispositivo portátil. El panel de biomarcadores farmacodinámicos abarcó múltiples sistemas biológicos identificados como sensibles al NAD+ en estudios preclínicos, incluidos marcadores inflamatorios, parámetros metabólicos (perfiles lipídicos, metabolismo de la glucosa), marcadores de función renal y hepática, especies reactivas de oxígeno y biomarcadores potencialmente relacionados con la seguridad.
3. El objetivo exploratorio fue caracterizar los efectos a nivel de sistemas del aumento de NAD+ en humanos mediante un perfilado multiómico integral de muestras de sangre periférica. La metabolómica de plasma de alto rendimiento caracterizó el destino metabólico del NAD+ administrado e identificó la reprogramación metabólica descendente. El perfilado proteómico utilizando proteómica de descubrimiento dirigida de alto rendimiento evaluó los cambios en proteínas circulantes relevantes para la inflamación, el metabolismo y las respuestas al estrés celular. Este enfoque de descubrimiento imparcial se diseñó también para identificar nuevos biomarcadores candidatos de respuesta al NAD+ y potencialmente identificar subpoblaciones con mayor probabilidad de beneficiarse de la intervención.