Renewal-NAD+: Een onderzoek naar orale NAD+ en de multi-omische impact ervan in een gezonde cohort (Renewal-NAD+)

De RENEWAL-NAD+ studie werd ontworpen als een single-center (gedistribueerde) Fase 0/1 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacodynamische effecten van vijf dagen orale LNAD+ (LathMized™ NAD+) te evalueren bij gezonde verouderende volwassenen van 45 tot 75 jaar (inclusief).

De Renewal-NAD+ studie werd gemotiveerd door het gebrek aan bewijs over orale NAD+ biobeschikbaarheid en het huidige beperkte begrip van de werkingsmechanismen en multi-omische voetafdruk van NAD metabolisme interventies vanuit een systeembiologie perspectief. Deze eerste-in-mensen studie werd ontworpen als een cruciale translationele stap in het vaststellen van de veiligheid, verdraagbaarheid en biologische effecten van LNAD+ bij menselijke proefpersonen. De studie beoogde aan te tonen dat theoretische voordelen en gedocumenteerde preklinische voordelen van verbeterde NAD+ afgifte zich vertalen naar betekenisvolle biologische veranderingen in gezonde verouderende mensen. Het biedt ook betekenisvolle gegevens over de bredere biologische implicaties van NAD repletie die zouden kunnen leiden tot verbeteringen in een veelheid van therapeutische gebieden.

De nieuwe formulering van NAD+ (LNAD+) was commercieel beschikbaar vóór de start van de studie en werd ontwikkeld als een systematische formulering benadering voor de veelzijdige barrières die effectieve orale NAD+ afgifte hebben verhinderd. De gepatenteerde LathMize™ Technologie stabiliseert en beschermt NAD+ vóór en tijdens GI passage terwijl het absorptie vergemakkelijkt door meerdere complementaire mechanismen, waaronder het optimaliseren van de deeltjesgrootte verdeling om opname door meerdere routes mogelijk te maken.

De studie onderzocht de effecten van orale LNAD+ suppletie op intracellulaire en circulerende NAD+ niveaus, evenals op niveaus van perifere bloed biomarkers, vitale functies, door patiënten gerapporteerde uitkomsten, activiteit- en slaapmetingen verkregen via een draagbaar fitnessapparaat, en de frequentie van bijwerkingen in een cohort van gezonde volwassenen. De studie beoogde 60 volwassenen in algemene goede gezondheid in te schrijven om vier longitudinale bloedafnames te verkrijgen (twee baseline en twee tijdens behandeling, respectievelijk) en onderzocht veranderingen in circulerende en intracellulaire NAD+, klinische laboratoriumtests, en plasma proteoom en metaboloom samenstelling, in de LNAD+ arm ten opzichte van placebo.

De studie werd ontworpen als een één-centrum maar gedistribueerde studie die vertrouwde op de combinatie van ISB BioAnalytica's gepatenteerde Electronic Data Capture (EDC) platform, thuis suppletie door de studie deelnemers, en mobiele flebotomie bezoeken voor venapunctie en verzameling van vitale functies.

Het studieprotocol was verdeeld in 3 opeenvolgende fasen:

Fase I: Screening/Toelaatbaarheid. Fase II: Behandeling Toewijzing en Uitwasperiode. Fase III: Gemaskeerde Behandeling.

De studie schreef volwassenen van 45-75 jaar in zonder vooraf bepaalde gerichte gezondheidscondities met de volgende doelstellingen:

1. De primaire doelstelling was om de biobeschikbaarheid van oraal toegediende LNAD+ aan te tonen door meting van zowel intracellulaire als extracellulaire NAD+ concentraties. Deze dubbele beoordelingsaanpak erkent dat systemische NAD+ niveaus mogelijk niet nauwkeurig cellulaire afgifte weerspiegelen. Specifiek biedt de selectie van intracellulaire metingen in perifere bloed mononucleaire cellen direct bewijs van cellulaire NAD+ verhoging in plaats van systemische blootstelling. De temporele beoordelingsstrategie vangt zowel kortetermijnreacties als steady-state bereiking, waardoor karakterisering van farmacokinetische en farmacodynamische profielen mogelijk wordt.
2. Aanvullend op deze primaire doelstelling, omvatten de secundaire doelstellingen uitgebreide kortetermijn veiligheidsevaluatie en mechanistische karakterisering van LNAD+ door gerichte biomarker beoordeling. De veiligheidsevaluatie omvatte analyse van bijwerkingen, dagelijkse rapportages van fysiologische symptomen per lichaamsstelsel, en gedetailleerde laboratoriumbeoordeling van hepatische, renale en hematologische parameters, erkennend dat metabole interventies subtiele systemische effecten kunnen hebben, evenals gegevens verkregen van een draagbaar apparaat. Het farmacodynamische biomarker panel besloeg meerdere biologische systemen die in preklinische studies als responsief op NAD+ zijn geïdentificeerd, waaronder inflammatoire markers, metabole parameters (lipidenprofielen, glucosemetabolisme), nier- en leverfunctie markers, reactieve oxidatieve soorten, en potentiële veiligheid-gerelateerde biomarkers.
3. De exploratieve doelstelling was om de systeemniveau effecten van NAD+ verhoging bij mensen te karakteriseren door middel van uitgebreide multi-omische profilering van perifere bloedmonsters. Hoogdoorvoer plasma metabolomica karakteriseerde het metabole lot van toegediende NAD+ en identificeerde downstream metabole herprogrammering. Proteomische profilering met behulp van hoogdoorvoer gerichte ontdekking proteomica evalueerde veranderingen in circulerende eiwitten relevant voor ontsteking, metabolisme en cellulaire stressresponsen. Deze onbevooroordeelde ontdekking benadering was ontworpen om ook nieuwe kandidaat biomarkers van NAD+ respons te identificeren en mogelijk subpopulaties te identificeren die het meest waarschijnlijk baat hebben bij interventie.