Renewal-NAD+: En studie av oral NAD+ og dens multi-omiske påvirkning i en sunn kohort (Renewal-NAD+)

RENEWAL-NAD+-studien ble designet som en enkelt-senter (distribuert) Fase 0/1 dobbelblind, randomisert, placebo-kontrollert klinisk studie for å evaluere sikkerheten, toleransen og de farmakodynamiske effektene av fem dagers oral inntak av LNAD+ (LathMized™ NAD+) hos friske aldrende voksne i alderen 45 til 75 år (inklusive).

Renewal-NAD+-studien ble motivert av mangel på bevis for oral NAD+ biotilgjengelighet og dagens begrensede forståelse av virkningsmekanismene og det multi-omiske fotavtrykket til NAD-metabolismeintervensjoner fra et systembiologisk perspektiv. Denne første-hos-mennesker-studien ble designet som et viktig oversettelsessteg for å etablere sikkerheten, toleransen og de biologiske effektene av LNAD+ hos menneskelige forsøkspersoner. Studien hadde som mål å demonstrere at teoretiske fordeler og dokumenterte prekliniske fordeler med forbedret NAD+-leveranse oversettes til meningsfulle biologiske endringer hos friske aldrende mennesker. Den gir også meningsfulle data om de bredere biologiske implikasjonene av NAD-oppfylling som kan oversettes til forbedringer innen en rekke terapeutiske områder.

Den nye formuleringen av NAD+ (LNAD+) hadde vært kommersielt tilgjengelig før studieoppstart og ble utviklet som en systematisk formuleringstilnærming til de mangefasetterte barrierene som har forhindret effektiv oral NAD+-leveranse. Den proprietære LathMize™-teknologien stabiliserer og beskytter NAD+ før og under mage-tarm-passasje samtidig som den letter absorpsjon gjennom flere komplementære mekanismer, inkludert optimalisering av partikkelstørrelsesfordeling for å muliggjøre opptak gjennom flere veier.

Studien undersøkte effektene av oral LNAD+-tilskudd på intracellulære og sirkulerende NAD+-nivåer, samt på nivåer av perifere blod-biomarkører, vitale tegn, pasientrapporterte utfall, aktivitets- og søvnmålinger oppnådd via en bærbar treningsenhet, og hyppighet av bivirkninger i en kohort av friske voksne. Studien hadde som mål å rekruttere 60 voksne i generelt god helse for å få fire longitudinale blodprøver (henholdsvis to baseline og to under behandling) og undersøkte endringer i sirkulerende og intracellulær NAD+, kliniske laboratorietester, og plasma proteom og metabolom sammensetning, i LNAD+-armen sammenlignet med placebo.

Studien ble designet som en en-senter men distribuert studie som stolte på kombinasjonen av ISB BioAnalyticas proprietære elektroniske datainnsamlingsplattform (EDC), hjemme-tilskudd av studiedeltakerne, og mobile flembotomibesøk for venepunktur og innsamling av vitale tegn.

Studieprotokollen var delt inn i 3 sekvensielle faser:

Fase I: Screening/egnethet. Fase II: Behandlingstildeling og utvasking. Fase III: Maskert behandling.

Studien rekrutterte voksne i alderen 45-75 uten forhåndsspesifiserte målrettede helsetilstander med følgende mål:

1. Det primære målet var å demonstrere biotilgjengeligheten av oralt administrert LNAD+ gjennom måling av både intracellulære og ekstracellulære NAD+-konsentrasjoner. Denne doble vurderingstilnærmingen anerkjenner at systemiske NAD+-nivåer kanskje ikke nøyaktig reflekterer cellulær leveranse. Spesifikt gir valget av intracellulære målinger i perifere blodmononukleære celler direkte bevis for cellulær NAD+-forbedring snarere enn systemisk eksponering. Den temporale vurderingsstrategien fanger både korttidsresponser og steady-state-oppnåelse, noe som muliggjør karakterisering av farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler.
2. Som et komplement til dette primære målet, omfatter de sekundære målene omfattende korttids sikkerhetsevaluering og mekanistisk karakterisering av LNAD+ gjennom målrettet biomarkørvurdering. Sikkerhetsevalueringen inkluderte analyse av bivirkninger, daglige rapporter om fysiologiske symptomer etter kroppssystem, og detaljert laboratorievurdering av hepatiske, renale og hematologiske parametere, med anerkjennelse av at metabolske intervensjoner kan ha subtile systemiske effekter, samt data innhentet fra en bærbar enhet. Det farmakodynamiske biomarkørpanelet spente over flere biologiske systemer identifisert som responsive til NAD+ i prekliniske studier, inkludert inflammatoriske markører, metabolske parametere (lipidprofiler, glukosemetabolisme), nyre- og leverfunksjonsmarkører, reaktive oksidative arter, og potensielle sikkerhetsrelaterte biomarkører.
3. Det utforskende målet var å karakterisere systemnivåeffektene av NAD+-forbedring hos mennesker gjennom omfattende multi-omisk profilering av perifere blodprøver. Høy-gjennomstrømning plasma metabolomikk karakteriserte den metaboliske skjebnen til administrert NAD+ og identifiserte nedstrøms metabolisk omprogrammering. Proteomisk profilering ved bruk av høy-gjennomstrømning målrettet oppdagelsesproteomikk evaluerte endringer i sirkulerende proteiner relevante for inflammasjon, metabolisme og cellulære stressresponser. Denne upartiske oppdagelsestilnærmingen ble designet for også å identifisere nye kandidatbiomarkører for NAD+-respons og potensielt identifisere subpopulasjoner som mest sannsynlig vil dra nytte av intervensjon.