Renewal-NAD+: En studie om oral NAD+ och dess multi-omiska inverkan i en frisk kohort (Renewal-NAD+)

RENEWAL-NAD+-studien utformades som en encentrum (distribuerad) fas 0/1 dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och farmakodynamiska effekter av fem dagars oral LNAD+ (LathMized™ NAD+) hos friska åldrande vuxna i åldern 45 till 75 år (inklusive).

Renewal-NAD+-studien motiverades av bristen på bevis för oral NAD+-biotillgänglighet och den nuvarande begränsade förståelsen för verkningsmekanismer och multi-omiska fotavtryck av NAD-metabolisminterventioner ur ett systembiologiskt perspektiv. Denna första-studien-i-människor utformades som ett viktigt översättningssteg för att fastställa säkerhet, tolerabilitet och biologiska effekter av LNAD+ hos människor. Studien syftade till att visa att teoretiska fördelar och dokumenterade prekliniska fördelar med förbättrad NAD+-leverans överförs till meningsfulla biologiska förändringar hos friska åldrande människor. Den ger också meningsfulla data om de bredare biologiska konsekvenserna av NAD-återfyllnad som skulle kunna leda till förbättringar inom ett flertal terapeutiska områden.

Den nya formuleringen av NAD+ (LNAD+) hade varit kommersiellt tillgänglig före studieinitiering och utvecklades som en systematisk formuleringstillvägagångssätt till de mångfacetterade barriärer som har förhindrat effektiv oral NAD+-leverans. Den proprietära LathMize™-tekniken stabiliserar och skyddar NAD+ före och under GI-passage samtidigt som den underlättar absorption genom flera kompletterande mekanismer inklusive optimering av partikelstorleksfördelning för att möjliggöra upptag genom flera vägar.

Studien undersökte effekterna av oral LNAD+-tillskott på intracellulära och cirkulerande NAD+-nivåer, samt på nivåer av perifera blodbiomarkörer, vitalparametrar, patientrapporterade utfall, aktivitets- och sömnåtgärder erhållna via en bärbar träningsenhet, och frekvens av biverkningar i en kohort av friska vuxna. Studien syftade till att rekrytera 60 vuxna i övergripande god hälsa för att erhålla fyra longitudinella blodprovtagningar (två baslinje och två under behandling, respektive) och undersökte förändringar i cirkulerande och intracellulär NAD+, kliniska laboratorieprov, och plasmaproteom- och metabolomsammansättning, i LNAD+-armen jämfört med placebo.

Studien utformades som en encentrum men distribuerad prövning som förlitade sig på kombinationen av ISB BioAnalytica's proprietära Electronic Data Capture (EDC)-plattform, hemtillskott av studiedeltagarna, och mobila flebotomibesök för venpunktion och insamling av vitalparametrar.

Studieprotokollet delades in i 3 sekventiella faser:

Fas I: Screening/Behörighet. Fas II: Behandlingstilldelning och Utvaskning. Fas III: Maskerad Behandling.

Studien rekryterade vuxna i åldern 45-75 utan förutbestämda specifika hälsotillstånd med följande mål:

1. Det primära målet var att visa biotillgängligheten av oralt administrerad LNAD+ genom mätning av både intracellulära och extracellulära NAD+-koncentrationer. Detta dubbla bedömningsförhållningssätt erkänner att systemiska NAD+-nivåer kanske inte exakt återspeglar cellulär leverans. Specifikt ger valet av intracellulära mätningar i perifera blodmononukleära celler direkt bevis för cellulär NAD+-ökning snarare än systemisk exponering. Den temporala bedömningsstrategin fångar både kortsiktiga svar och jämviktsuppnående, vilket möjliggör karakterisering av farmakokinetiska och farmakodynamiska profiler.
2. Som ett komplement till detta primära mål omfattar de sekundära målen omfattande korttids säkerhetsutvärdering och mekanistisk karakterisering av LNAD+ genom riktad biomarkörsbedömning. Säkerhetsutvärderingen inkluderade analys av biverkningar, dagliga rapporter om fysiologiska symptom per kroppssystem, och detaljerad laboratoriebedömning av hepatiska, renala och hematologiska parametrar, med erkännande att metabola interventioner kan ha subtila systemiska effekter, samt data erhållna från en bärbar enhet. Det farmakodynamiska biomarkörspanelen sträckte sig över flera biologiska system identifierade som responsiva på NAD+ i prekliniska studier, inklusive inflammatoriska markörer, metabola parametrar (lipidprofiler, glukosmetabolism), njur- och leverfunktionsmarkörer, reaktiva oxidativa arter, och potentiella säkerhetsrelaterade biomarkörer.
3. Det explorativa målet var att karakterisera systemnivåeffekterna av NAD+-ökning hos människor genom omfattande multi-omisk profilering av perifera blodprover. Högflödes plasmanetabolomik karakteriserade det metaboliska ödet av administrerad NAD+ och identifierade nedströms metabolisk omprogrammering. Proteomisk profilering med högflödes riktad upptäcktsproteomik utvärderade förändringar i cirkulerande proteiner relevanta för inflammation, metabolism och cellulära stresssvar. Detta opartiska upptäcktsförhållningssätt utformades också för att identifiera nya kandidatbiomarkörer för NAD+-respons och potentiellt identifiera subpopulationer som med största sannolikhet drar nytta av interventionen.