Renewal-NAD+: Tutkimus suun kautta annettavasta NAD+:sta ja sen moniomisesta vaikutuksesta terveessä kohortissa (Renewal-NAD+)

RENEWAL-NAD+-tutkimus suunniteltiin yksikeskuksiseksi (hajautetuksi) vaiheen 0/1 kaksoissokkoiseksi, satunnaistetuksi, lumekontrolloiduksi kliiniseksi tutkimukseksi, jossa arvioitiin viiden päivän suun kautta annetun LNAD+:n (LathMized™ NAD+) turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakodynaamisia vaikutuksia terveillä 45–75-vuotiailla (mukaan lukien) ikääntyvillä aikuisilla.

Renewal-NAD+-tutkimuksen taustalla oli vähäinen näyttö suun kautta annettavan NAD+:n biosaatavuudesta sekä nykyinen rajallinen ymmärrys NAD-metaboliainterventioiden toimintamekanismeista ja moni-omiikkajäljestä systeemibiologian näkökulmasta. Tämä ensimmäinen ihmisissä tehty tutkimus suunniteltiin keskeiseksi translaatiovaiheeksi LNAD+:n turvallisuuden, siedettävyyden ja biologisten vaikutusten vahvistamisessa ihmiskoehenkilöillä. Tutkimuksen tavoitteena oli osoittaa, että teoreettiset edut ja dokumentoidut prekliiniset hyödyt parannetusta NAD+:n toimituksesta johtavat merkittäviin biologisiin muutoksiin terveissä ikääntyvissä ihmisissä. Se tarjoaa myös merkityksellistä tietoa NAD-täydennyksen laajemmista biologisista vaikutuksista, jotka voivat johtaa parannuksiin monilla terapialueilla.

NAD+:n uutta muotoilua (LNAD+) oli ollut kaupallisesti saatavilla ennen tutkimuksen alkamista, ja se kehitettiin systemaattiseksi muotoiluotteeksi moninaisille esteille, jotka ovat estäneet tehokkaan suun kautta tapahtuvan NAD+:n toimituksen. Omisteinen LathMize™-teknologia stabiloi ja suojaa NAD+:ta ennen ja ruoansulatuskanavan läpikulun aikana sekä helpottaa imeytymistä useiden täydentävien mekanismien kautta, mukaan lukien partikkelikokojakauman optimoiminen mahdollistaen ottamisen useita reittejä pitkin.

Tutkimuksessa tarkasteltiin suun kautta annetun LNAD+-lisäyksen vaikutuksia solunsisäisiin ja kiertävään NAD+-tasoon sekä perifeerisen veren biomarkkerien tasoihin, elintoimintoihin, potilasarvioihin, aktiivisuus- ja unen mittauksiin, jotka saatiin kannettavan kuntoilulaitteen avulla, sekä haittatapahtumien esiintyvyyteen terveiden aikuisten kohortissa. Tutkimuksen tavoitteena oli rekrytoida 60 yleisesti terveellistä aikuista saadakseen neljä pitkittäistä verinäytteenottoa (kaksi perustasona ja kaksi hoidon aikana) sekä tarkastella muutoksia kiertävässä ja solunsisäisessä NAD+:ssa, kliinisissä laboratoriotutkimuksissa sekä plasmaproteomi- ja metabolomikoostumuksessa LNAD+-ryhmässä verrattuna lumeryhmään.

Tutkimus suunniteltiin yksikeskuksiseksi mutta hajautetuksi kokeiluksi, joka perustui ISB BioAnalytica:n omistaman Electronic Data Capture (EDC) -alustan yhdistelmään, tutkimusosallistujien kotona tapahtuvaan lisäravinteiden käyttöön sekä liikkuviin flembotomiavierailuihin laskimopiston ja elintoimintojen keräämiseksi.

Tutkimusprotokolla jaettiin kolmeen peräkkäiseen vaiheeseen:

Vaihe I: seulonta/kelpoisuus. Vaihe II: hoitojen jakaminen ja pesu. Vaihe III: sokkotutkimushoito.

Tutkimukseen otettiin 45–75-vuotiaita aikuisia ilman ennalta määriteltyjä kohdistettuja terveydentiloja seuraavin tavoittein:

1. Ensisijainen tavoite oli osoittaa suun kautta annetun LNAD+:n biosaatavuus mittaamalla sekä solunsisäisiä että solunulkoisia NAD+-pitoisuuksia. Tämä kaksoisarviointitapa huomioi, että systeemiset NAD+-taso eivät välttämättä heijasta tarkasti solunsisäistä toimittamista. Erityisesti perifeeristen veren mononukleaarisolujen solunsisäisten mittausten valinta tarjoaa suoraa näyttöä solunsisäisestä NAD+-lisäyksestä systeemisen altistuksen sijaan. Ajallinen arviointistrategia kaappaa sekä lyhytaikaiset vasteet että tasapainotilan saavuttamisen, mahdollistaen farmakokinetiikka- ja farmakodynamiikkaprofiilien karakterisoinnin.
2. Tätä ensisijaista tavoitetta täydentäen toissijaiset tavoitteet kattavat kattavan lyhytaikaisen turvallisuuden arvioinnin ja LNAD+:n mekanistisen karakterisoinnin kohdennetun biomarkkeriarvioinnin kautta. Turvallisuusarviointi sisälsi haittatapahtumien analyysin, päivittäiset fysiologisten oireiden raportit kehon järjestelmän mukaan sekä yksityiskohtaisen laboratorioarvioinnin maksa-, munuais- ja hematologisista parametreista, huomioiden että metaboliset interventiot voivat aiheuttaa hienovaraisia systeemisiä vaikutuksia, sekä kannettavasta laitteesta saatuja tietoja. Farmakodynaaminen biomarkkeripaneeli kattoi useita biologisia järjestelmiä, jotka on tunnistettu NAD+:lle reagoiviksi prekliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien tulehdusmarkkerit, metaboliset parametrit (lipidi-profiilit, glukoosimetabolia), munuais- ja maksatoiminnan markkerit, reaktiiviset hapettavat aineet sekä mahdolliset turvallisuuteen liittyvät biomarkkerit.
3. Eksploratiivinen tavoite oli karakterisoida NAD+-lisäyksen systeemitasovaikutukset ihmisissä kattavan moni-omiikkaprofiloinnin kautta perifeerisistä verinäytteistä. Suurtehoinen plasman metabolomiikka karakterisoi annetun NAD+:n metabolista kohtaloa ja tunnisti alavirran metabolisen uudelleenohjelmoinnin. Proteomiikkaprofilointi käyttäen suurtehoista kohdennettua proteomiikkatutkimusta arvioi muutoksia kiertävissä proteiineissa, jotka liittyvät tulehdukseen, metaboliaan ja solustressivasteisiin. Tämä puolueeton tutkimuslähestymistapa suunniteltiin myös tunnistamaan uusia NAD+-vasteen ehdokasbiomarkkereita ja mahdollisesti tunnistamaan alaryhmät, jotka todennäköisimmin hyötyvät interventiosta.