Renewal-NAD+ : Étude sur l'impact multi-omique du NAD+ oral dans une cohorte en bonne santé (Renewal-NAD+)

L'étude RENEWAL-NAD+ a été conçue comme un essai clinique de phase 0/1 monocentrique (distribué), en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et les effets pharmacodynamiques de cinq jours d'administration orale de LNAD+ (LathMized™ NAD+) chez des adultes en bonne santé vieillissants âgés de 45 à 75 ans (inclus).

L'étude Renewal-NAD+ a été motivée par le manque de preuves sur la biodisponibilité orale du NAD+ et la compréhension actuellement limitée des mécanismes d'action et de l'empreinte multi-omique des interventions sur le métabolisme du NAD+ du point de vue de la biologie des systèmes. La présente première étude chez l'humain a été conçue comme une étape translationnelle clé pour établir la sécurité, la tolérance et les effets biologiques du LNAD+ chez des sujets humains. L'étude visait à démontrer que les avantages théoriques et les bénéfices précliniques documentés d'une administration améliorée de NAD+ se traduisent par des changements biologiques significatifs chez des humains vieillissants en bonne santé. Elle fournit également des données significatives sur les implications biologiques plus larges de la réplétion en NAD+ qui pourraient se traduire par des améliorations dans une multitude de domaines thérapeutiques.

La nouvelle formulation de NAD+ (LNAD+) était commercialement disponible avant le début de l'étude et a été développée comme une approche de formulation systématique pour surmonter les multiples barrières qui ont empêché une administration orale efficace du NAD+. La technologie propriétaire LathMize™ stabilise et protège le NAD+ avant et pendant le transit gastro-intestinal tout en facilitant l'absorption par plusieurs mécanismes complémentaires, notamment l'optimisation de la distribution granulométrique pour permettre l'absorption par plusieurs voies.

L'étude a examiné les effets d'une supplémentation orale en LNAD+ sur les niveaux intracellulaires et circulants de NAD+, ainsi que sur les niveaux de biomarqueurs sanguins périphériques, les signes vitaux, les résultats rapportés par les patients, les mesures d'activité et de sommeil obtenues via un dispositif portable de suivi de la condition physique, et la fréquence des événements indésirables dans une cohorte d'adultes en bonne santé. L'étude visait à inclure 60 adultes en bonne santé générale pour obtenir quatre prélèvements sanguins longitudinaux (deux au départ et deux sous traitement, respectivement) et a examiné les changements dans le NAD+ circulant et intracellulaire, les tests de laboratoire clinique, et la composition du protéome et du métabolome plasmatique, dans le bras LNAD+ par rapport au placebo.

L'étude a été conçue comme un essai monocentrique mais distribué qui reposait sur la combinaison de la plateforme propriétaire de Capture Électronique de Données (EDC) d'ISB BioAnalytica, de la supplémentation à domicile par les participants à l'étude, et de visites de phlébotomie mobile pour la ponction veineuse et la collecte des signes vitaux.

Le protocole de l'étude a été divisé en 3 phases séquentielles :

Phase I : Sélection/Éligibilité. Phase II : Attribution du traitement et période de wash-out. Phase III : Traitement masqué.

L'étude a inclus des adultes âgés de 45 à 75 ans sans conditions de santé ciblées pré-spécifiées, avec les objectifs suivants :

1. L'objectif principal était de démontrer la biodisponibilité du LNAD+ administré par voie orale par la mesure des concentrations intracellulaires et extracellulaires de NAD+. Cette approche d'évaluation duale reconnaît que les niveaux systémiques de NAD+ peuvent ne pas refléter fidèlement la délivrance cellulaire. Spécifiquement, la sélection des mesures intracellulaires dans les cellules mononucléées du sang périphérique fournit une preuve directe de l'augmentation cellulaire du NAD+ plutôt que de l'exposition systémique. La stratégie d'évaluation temporelle capture à la fois les réponses à court terme et l'atteinte d'un état d'équilibre, permettant la caractérisation des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
2. Complétant cet objectif principal, les objectifs secondaires englobent une évaluation complète de la sécurité à court terme et la caractérisation mécanistique du LNAD+ par une évaluation ciblée des biomarqueurs. L'évaluation de la sécurité incluait l'analyse des événements indésirables, les rapports quotidiens des symptômes physiologiques par système corporel, et une évaluation détaillée en laboratoire des paramètres hépatiques, rénaux et hématologiques, reconnaissant que les interventions métaboliques peuvent avoir des effets systémiques subtils, ainsi que les données obtenues d'un dispositif portable. Le panel de biomarqueurs pharmacodynamiques couvrait de multiples systèmes biologiques identifiés comme sensibles au NAD+ dans les études précliniques, incluant les marqueurs inflammatoires, les paramètres métaboliques (profils lipidiques, métabolisme du glucose), les marqueurs de la fonction rénale et hépatique, les espèces réactives de l'oxygène, et des biomarqueurs potentiellement liés à la sécurité.
3. L'objectif exploratoire était de caractériser les effets au niveau des systèmes de l'augmentation du NAD+ chez l'humain par un profilage multi-omique complet des échantillons de sang périphérique. La métabolomique plasmatique à haut débit a caractérisé le devenir métabolique du NAD+ administré et a identifié une reprogrammation métabolique en aval. Le profilage protéomique utilisant la protéomique de découverte ciblée à haut débit a évalué les changements dans les protéines circulantes pertinentes pour l'inflammation, le métabolisme et les réponses au stress cellulaire. Cette approche de découverte non biaisée était conçue pour également identifier de nouveaux biomarqueurs candidats de la réponse au NAD+ et potentiellement identifier les sous-populations les plus susceptibles de bénéficier de l'intervention.