Rinnovo-NAD+: Uno studio del NAD+ orale e del suo impatto multiomico in una coorte sana (Renewal-NAD+)

Lo studio RENEWAL-NAD+ è stato progettato come uno studio clinico di fase 0/1, monocentrico (distribuito), in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti farmacodinamici di cinque giorni di somministrazione orale di LNAD+ (LathMized™ NAD+) in adulti sani di età compresa tra 45 e 75 anni (inclusi).

Lo studio Renewal-NAD+ è stato motivato dalla scarsità di prove sulla biodisponibilità orale del NAD+ e dall'attuale comprensione limitata dei meccanismi d'azione e dell'impronta multi-omica degli interventi sul metabolismo del NAD+ dal punto di vista della biologia dei sistemi. Il presente studio, primo nell'uomo, è stato progettato come un passo traslazionale chiave per stabilire la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti biologici di LNAD+ nei soggetti umani. Lo studio mirava a dimostrare che i vantaggi teorici e i benefici preclinici documentati del potenziamento della somministrazione di NAD+ si traducono in cambiamenti biologici significativi negli esseri umani sani che invecchiano. Fornisce inoltre dati significativi sulle implicazioni biologiche più ampie della riplezione di NAD+ che potrebbero tradursi in miglioramenti in una moltitudine di aree terapeutiche.

La nuova formulazione di NAD+ (LNAD+) era già disponibile in commercio prima dell'inizio dello studio ed è stata sviluppata come un approccio sistematico di formulazione alle molteplici barriere che hanno impedito un'efficace somministrazione orale di NAD+. La tecnologia proprietaria LathMize™ stabilizza e protegge il NAD+ prima e durante il transito gastrointestinale, facilitando al contempo l'assorbimento attraverso molteplici meccanismi complementari, inclusa l'ottimizzazione della distribuzione delle dimensioni delle particelle per consentire l'assorbimento attraverso molteplici percorsi.

Lo studio ha esaminato gli effetti dell'integrazione orale con LNAD+ sui livelli intracellulari e circolanti di NAD+, nonché sui livelli di biomarcatori del sangue periferico, parametri vitali, outcome riportati dai pazienti, misure di attività e sonno ottenute tramite un dispositivo fitness indossabile, e frequenza di eventi avversi in una coorte di adulti sani. Lo studio mirava ad arruolare 60 adulti in buona salute generale per ottenere quattro prelievi di sangue longitudinali (due basali e due durante il trattamento, rispettivamente) ed ha esaminato le variazioni del NAD+ circolante e intracellulare, degli esami di laboratorio clinici, e della composizione del proteoma e del metaboloma plasmatici, nel braccio LNAD+ rispetto al placebo.

Lo studio è stato progettato come una sperimentazione monocentrica ma distribuita, che si è basata sulla combinazione della piattaforma proprietaria di Electronic Data Capture (EDC) di ISB BioAnalytica, sull'integrazione domiciliare da parte dei partecipanti allo studio e su visite di flebotomia mobile per venipuntura e raccolta dei parametri vitali.

Il protocollo dello studio è stato suddiviso in 3 fasi sequenziali:

Fase I: Screening/Idoneità. Fase II: Assegnazione del trattamento e wash-out. Fase III: Trattamento in cieco.

Lo studio ha arruolato adulti di età 45-75 anni senza condizioni di salute mirate pre-specificate, con i seguenti obiettivi:

1. L'obiettivo primario era dimostrare la biodisponibilità di LNAD+ somministrato per via orale attraverso la misurazione delle concentrazioni intracellulari ed extracellulari di NAD+. Questo approccio di valutazione duale riconosce che i livelli sistemici di NAD+ potrebbero non riflettere accuratamente la consegna cellulare. In particolare, la selezione delle misurazioni intracellulari nelle cellule mononucleate del sangue periferico fornisce una prova diretta dell'aumento cellulare di NAD+ piuttosto che dell'esposizione sistemica. La strategia di valutazione temporale cattura sia le risposte a breve termine che il raggiungimento dello stato stazionario, consentendo la caratterizzazione dei profili farmacocinetici e farmacodinamici.
2. Completando questo obiettivo primario, gli obiettivi secondari comprendono una valutazione completa della sicurezza a breve termine e la caratterizzazione meccanicistica di LNAD+ attraverso una valutazione mirata dei biomarcatori. La valutazione della sicurezza includeva l'analisi degli eventi avversi, i rapporti giornalieri dei sintomi fisiologici per sistema corporeo, e una valutazione di laboratorio dettagliata dei parametri epatici, renali ed ematologici, riconoscendo che gli interventi metabolici possono avere effetti sistemici sottili, nonché i dati ottenuti da un dispositivo indossabile. Il pannello di biomarcatori farmacodinamici copriva molteplici sistemi biologici identificati come responsivi al NAD+ negli studi preclinici, inclusi marcatori infiammatori, parametri metabolici (profilo lipidico, metabolismo del glucosio), marcatori della funzionalità renale ed epatica, specie reattive dell'ossigeno e potenziali biomarcatori correlati alla sicurezza.
3. L'obiettivo esplorativo era caratterizzare gli effetti a livello di sistema dell'aumento di NAD+ nell'uomo attraverso una profilazione multi-omica completa dei campioni di sangue periferico. La metabolomica plasmatica ad alto rendimento ha caratterizzato il destino metabolico del NAD+ somministrato e identificato la riprogrammazione metabolica a valle. La profilazione proteomica, utilizzando la proteomica di scoperta mirata ad alto rendimento, ha valutato i cambiamenti nelle proteine circolanti rilevanti per l'infiammazione, il metabolismo e le risposte allo stress cellulare. Questo approccio di scoperta imparziale è stato progettato anche per identificare nuovi biomarcatori candidati della risposta al NAD+ e potenzialmente identificare le sottopopolazioni più probabili di beneficiare dell'intervento.