Neurokognitivt deficit efter pædiatrisk transplantation: Forståelse af miljøets og den fysiske funktions rolle (NATURE)

Pædiatriske HSCT-patienter

Enhver pediatrisk HSCT-patient i Danmark, der opfylder inklusionskriterierne fra 2026 til 2031

Præstation på kliniske neurokognitive test

Resultater på de kliniske neurokognitive tests (Bayley-III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition, WPPSY-IV: Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence 2.6-7.7 års alderen, WISC-V: Wechler Intelligence Scale for Children Fifth edition for deltagere 7-15.9 år, WAIS-IV: Wechler Adult Intelligence Scale Fourth edition for deltagere 16 år eller ældre).

Testede områder: Non-verbal ræsonnement, verbal ræsonnement, Arbejdshukommelse, Behandlingshastighed. Skalerede scores spænder fra 0-19, højere = bedre præstation.

Præstation på kliniske neurokognitive test - Eksekutiv funktion

Eksekutiv funktion vil blive testet ved hjælp af D-KEFS (Delis-Kaplan Executive Function System) for alle deltagere >8 års alderen.

Præstation på kliniske neurokognitive tests - Vedvarende opmærksomhed

Vedvarende opmærksomhed vil blive testet ved hjælp af CPT-3 (Conners Continuous Performance Test, 3. udgave) for alle deltagere >8 år

Præstation på kliniske neurokognitive tests - Visuomotoriske funktioner

Visuomotoriske funktioner vil blive testet ved hjælp af Beery VMI (Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration)

Præstation på kliniske neurokognitive tests - Verbal læring

Verbal læring vil blive testet ved brug af TOMAL-2 >6 års alder

Isometrisk Muskelstyrke

Isometrisk knæstyrke vil blive målt med en håndholdt dynamometer (CITEC håndholdt dynamometer, type 3002, CIT Technics, Haren, Holland). Maksimal isometrisk kontraktion vil blive evalueret ved hjælp af "break technique" (Beenakker et al, 2001). Den højeste værdi ud af tre gentagelser vil blive talt som den maksimale styrke og opbevaret til analyse. Den håndholdte dynamometri-metode har vist høj validitet (r = 0,74 og r = 0,98) og moderat intertester pålidelighed (r = 0,42 til r = 0,73) hos raske og kronisk syge børn og unge (Brussock CM et al. (1992)), (Stuberg WA et al (1988)) og betragtes som et pålideligt og gyldigt instrument til muskelstyrkevurdering i en klinisk sammenlignet med guldstandarden isokinetisk dynamometri (Stark T et al (2011)).

Håndstyrke

Håndstyrke vil blive målt ved hjælp af et håndholdt dynamometer. Deltagerne placeres i en siddende stilling med albuen bøjet i 90°, hvor der udføres tre forsøg for hver hånd. Under testningen vil deltageren blive opfordret til at udøve den bedst mulige kraft, og den bedste måling fra den stærkeste hånd vil blive brugt som testscore. Håndstyrke bruges også som en surrogatmåling for overkroppens fysiske funktion (Bohannon RW et al (2001)), Adam C et al (1988))

Muskelpræstation: Sid-til-stå 30 sek.

Sit-to-Stand 30 sek: Deltageren sidder på en stol, der giver mulighed for at bøje benene i en 90 graders vinkel. Deltageren instrueres til at rejse sig op, og sætte sig ned igen, så mange gange som muligt på 30 sek. Armene skal være krydset foran kroppen eller hænge ned langs siden. Antallet af gentagelser er resultatet.

Muskelpræstation: Sid-til-stå 60 sek.

Sid-op-ned 60 sek: Deltageren sidder på en stol, så benene kan bøjes i en 90 graders vinkel. Deltageren instrueres i at rejse sig op helt, og sætte sig ned igen, så mange gange som muligt på 60 sek. Armene skal være krydset foran kroppen eller hænge ned langs siderne. Antallet af gentagelser er resultatet.

Muskelpræstation: Timed-up-and-go

Deltagerne vil sidde på en stol med begge fødder fladt på gulvet. Derefter vil deltagerne blive instrueret i at rejse sig op, gå 3 meter, vende om, gå tilbage og sætte sig ned så hurtigt som muligt. Hver deltager vil udføre testen tre gange i træk, og den hurtigste test vil blive brugt til analyserne. Timed-up-and-go-testen afhænger af muskelstyrken i underkroppen og balancen og afspejler en persons evne til at bevæge sig i en hverdagssituation.

Sensorisk Interaktion i Balance

Denne fire-betingelses test er designet til at vurdere, hvor godt en person bruger sensoriske input til at opretholde balance, når et eller flere sensorsystemer er kompromitterede. I betingelse et er alle sensorsystemer (dvs. syn, somatosensorisk og vestibular) tilgængelige for at opretholde balance. I betingelse to er syn fjernet, og deltageren må stole på de somatosensoriske og vestibulære systemer for at balancere. I betingelse tre er det somatosensoriske system kompromitteret, og deltageren skal bruge syn og det vestibulære system til at balancere. I betingelse fire er syn fjernet, og det somatosensoriske system er kompromitteret.

Hver prøve tidsmåles med et stopur. Prøven er afsluttet, når (a) deltageren åbner sine øjne i en øjne lukket betingelse, (b) løfter armene fra siderne, (c) mister balancen og kræver manuel assistance for at forhindre et fald eller (d) opretholder balancen i 30 sekunder.

Grove motoriske færdigheder <5 års alderen

De børnehavebørn vil blive evalueret med Peabody Developmental Motor Scales, Second Edition (PDMS-2) Darrah J, et al (2007).

PDMS-2 er et valideret instrument til at vurdere fine og grovmotoriske færdigheder hos børn fra fødslen til 5-års alderen (0-71 måneder).

Kardiorespiratorisk fitness

udført på en elektrisk-bremse ergometercykel (Lode Corival Pediatric eller Monark Ergomedic 839 E) ved brug af en modificeret Godfrey-protokol. Deltageren vil blive instrueret i at holde en stabil hastighed (70-80 rpm), mens arbejdsbelastningen stiger gradvist med 10-25 watt pr. minut indtil udmattelse. Iltoptagelse (VO2), hjertefrekvens (HR), minutventilation (VE), respiratorisk udvekslingsforhold (RER), åndedrætsfrekvens (BF) og tidevandsvolumen (TV) vil blive målt kontinuerligt under testen ved hjælp af et transportabelt Cortex Metamax 3B trådløst spirometrisystem (Cortex, Leipzig, Tyskland). Deltageren vil ånde ind i en Hans Rudolph-ventil (2-wat NRBV, Hans Rudolph Inc., Kansas City, MO, USA). Hjertefrekvens og iltmætning vil blive målt under testen. Desuden skal to objektive kriterier være opfyldt, før testen er gyldig: 1) hjertefrekvens >85% af estimeret maksimal hjertefrekvens 2) respiratorisk udvekslingsforhold (RER)>1,1. Det primære udfald vil være det maksimale iltoptag (VO2max).

Fysisk Aktivitet og Stillesiddende Tid

Disse parametre vil blive vurderet ved hjælp af en accelerometer. Accelerometerne (ActiGraph™ model GT3X+, ActiGraph LLC, Pensacola FL, USA) måler accelerationer på ±6 G. Prøvefrekvensen vil blive indstillet til at måle rå signaler ved 100 Hz, som oversættes til metaboliske energiekvivalenter for let, moderat og kraftig fysisk aktivitet samt stillesiddende tid. Gyldigheden af Actigraph-accelerometeret er god, med korrelationer på 0,65 mellem accelerometermålt metaboliske energiekvivalenter og indirekte kalorimetri.

Vi vil undersøge, om internationale retningslinjer for fysisk aktivitet overholdes (Troiano RP et al, 2008) i henhold til etablerede skæringsniveauer. Målinger under indlæggelsen vil dække vågentimerne på så mange dage som muligt.

Fysisk Aktivitet og Stillesiddende Tid

Disse parametre vil blive vurderet af en accelerometer. Accelerometrene (ActiGraph™ model GT3X+, ActiGraph LLC, Pensacola FL, USA) måler accelerationer på ±6 G. Prøveudtagningsfrekvensen vil blive indstillet til at måle rå signaler ved 100 Hz, oversat til metaboliske energiekvivalenter for let, moderat og kraftig fysisk aktivitet og stillesiddende tid. Gyldigheden af Actigraph-accelerometeret er god, med korrelationer på 0,65 mellem accelerometer-vurderede metaboliske energiekvivalenter og indirekte kalorimetri.

Vi vil undersøge, om internationale retningslinjer for fysisk aktivitet er opfyldt (Troiano RP et al, 2008) i henhold til etablerede grænseværdier. Målinger vil blive udført kontinuerligt i vågentimerne i 7 på hinanden følgende dage.

Smerter og morfinforbrug:

Den kumulative dosis af morfinaequivalenter under transplantationen vil blive hentet fra patientjournaler.

Mukositis

Niveauet af mukositis vil blive graderet dagligt i perioden med neutropeni af sygeplejepersonalet og herefter hentet fra patientjournaler. CTCAE-klassifikationen anvendes: Grad 1: asymptomatisk eller mild mukositis; indgriben ikke indikeret. Grad 2: moderat smerte eller sår, der ikke forstyrrer oral indtagelse; modificeret kost indikeret. Grad 3: svær smerte; forstyrrer oral indtagelse. Grad 4: livstruende konsekvenser; akut indgriben indikeret

Naturforbundethedsindeks (NCI)

Nature Connectedness Index (NCI) er et kort, valideret 6-spørgsmålsskema designet til at vurdere en persons følelsesmæssige og kognitive forbindelse til det naturlige miljø. Spørgsmålene fanger aspekter som glæde ved naturen, følelsen af at være en del af naturen og interesse for at engagere sig i den naturlige verden. Svar bedømmes på en Likert-skala, hvor højere score indikerer større forbindelse til naturen. I denne undersøgelse vil NCI blive administreret som et selvrapporteringsværktøj for børn og unge i alderen 8-18 år. For yngre børn i alderen 0-7 år vil skemaet blive udfyldt af en forælder eller primær omsorgsperson på barnets vegne baseret på deres observationer af barnets adfærd og holdninger over for naturen.

Oplevelser med og opfattelser af naturen

The Children's People and Nature Survey (C-PANS) er et kort 6-punkts spørgeskema designet til at indfange børns oplevelser med naturen, herunder tid udendørs, nydelse og miljøbekymringer. Selvom formel validering stadig er undervejs, giver nyere danske referencedata fra en nationalt repræsentativ prøve et brugbart referencepunkt, hvilket gør C-PANS relevant i en dansk kontekst. I denne undersøgelse vil børn i alderen 8-18 år udfylde spørgeskemaet selv, mens forældre/omsorgspersoner vil svare for børn i alderen 0-7 år. To spørgsmål overlapper mellem NCI og C-PANS; disse vil kun blive stillet én gang.

Inklusion af Natur i Selvet

The Inclusion of Nature in Self (INS)-skalaen er en valideret enkeltspørgsmåls visuel måling af børns forbundethed med naturen og er tilgængelig i en dansk oversættelse. Forbundethed med naturen er blevet knyttet til bedre psykologisk trivsel, lavere belastning og forbedret følelsesmæssig regulering, hvilket understøtter dens relevans som en beskyttende faktor. INS kan bruges både som et udgangspunkt og til at vurdere ændringer over tid. Dens enkle visuelle format gør den særligt velegnet til børn. Børn i alderen 8-18 år vil selv udfylde undersøgelsen, mens forældre/omsorgspersoner vil svare for børn i alderen 0-7 år.

Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) 4.0 Generiske Kærneskalaer - Barn og Forældre Rapport

PedsQL 4.0 Generic Core Scales vurderer sundhedsrelateret livskvalitet hos børn inden for fire domæner: fysisk funktion, følelsesmæssig funktion, social funktion og skolefunktion. Instrumentet anvender en 5-punkts Likert-skala (0 = aldrig et problem; 4 = næsten altid et problem) - lavere score betyder bedre udfald.

Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) Multidimensional Fatigue Scale - Barn- og forældrerapport

PedsQL Multidimensional Fatigue Scale vurderer træthed hos børn inden for tre områder: generel træthed, søvn-/hviletræthed og kognitiv træthed. Den bruger den samme 5-punkts Likert-skala (0 = aldrig et problem; 4 = næsten altid et problem) - lavere score betyder bedre udfald.

Kognitiv funktion målt ved PROMIS® Cognitive Function Short Form 8a - Selvrapportering

PROMIS® Cognitive Function Short Form 8a er et 8-spørgsmål selvrapporteringsspørgeskema, der vurderer opfattet kognitiv funktion i de seneste 7 dage. Det evaluerer aspekter som hukommelse, mental klarhed og koncentration. Hvert spørgsmål scores på en 5-punkts Likert-skala fra 1 ("meget ofte") til 5 ("aldrig") - højere score indikerer bedre subjektiv kognitiv funktion.

Fysisk aktivitet målt ved PROMIS® Physical Activity Short Form 4a - Selvrapportering

PROMIS® Physical Activity Short Form 4a er et selvrapporteringsspørgeskema med 4 spørgsmål, der vurderer hyppigheden og intensiteten af fysisk aktivitet i løbet af de sidste 7 dage. Spørgsmålene vurderes på en 5-punkts Likert-skala, hvor højere score indikerer højere niveauer af fysisk aktivitet

Patientens og forældrenes distress

Patient- og forældredistress vil blive vurderet ved hjælp af det validerede Distress Thermometer, som tidligere er anvendt i pædiatrisk HSCT og andre kræftpopulationer. Instrumentet består af en visuel analog "termometer", der angiver distressniveauet fra 0 til 10, samt en tilhørende problemkontroliste, der giver respondenterne mulighed for at identificere relevante kilder til distress.

Distress Thermometer vil blive administreret til patienter i alderen ≥10 år og til mindst én forælder pr. patient, specifikt den forælder, der primært er til stede under patientens indlæggelse.

Vurderinger for både patienter og forældre vil blive gennemført på indlæggelsesdagen, fem dage før HSCT (dag -5), på transplantationens dag (dag 0), og efterfølgende på dag +7, +14, +21, +28, +35, +42, +50 og +60, samt på udskrivningsdagen. Hvis udskrivning sker før den planlagte vurderingsplan, vil den endelige vurdering blive gennemført på udskrivningsdagen.

Graden af betændelse og immunitet

• Inflammatoriske parametre inklusive C-reaktivt proteinniveau vil blive hentet fra patienternes filer

Niveau af inflammation og immunitet

• Antallet af dage indtil neutrofil-genopretning, defineret som neutrofilantal >0,5 i to på hinanden følgende dage, vil blive registreret fra patientjournaler.

Grad af inflammation og immunitet

• Tid til immunrekonstitution, defineret som CD4 på 0,10 × 10⁹/L, vil blive registreret fra patientfilene.

Niveau af inflammation og immunitet

• Information om akut GvHD vil blive hentet fra patienters journaler.