Нейрокогнитивный дефицит после детской трансплантации: понимание роли окружающей среды и физической функции (NATURE)

Педиатрические пациенты после ТГСК

Любой педиатрический пациент с ТГСК в Дании, который соответствует критериям включения с 2026 по 2031 год

Результаты клинических нейрокогнитивных тестов

Баллы по клиническим нейрокогнитивным тестам (Bayley-III: Шкалы развития младенцев и детей раннего возраста Бейли - третье издание, WPPSY-IV: Шкала интеллекта Векслера для дошкольников и младших школьников 2.6-7.7 лет, WISC-V: Шкала интеллекта Векслера для детей пятое издание для участников 7-15.9 лет, WAIS-IV: Шкала интеллекта Векслера для взрослых четвертое издание для участников 16 лет и старше).

Тестируемые области: Невербальное мышление, вербальное мышление, Рабочая память, Скорость обработки информации. Стандартные баллы варьируются от 0 до 19, более высокий балл = лучшая производительность.

Результаты клинических нейрокогнитивных тестов - Исполнительные функции

Исполнительные функции будут оцениваться с помощью D-KEFS (система оценки исполнительных функций Де́лиса-Каплана) у всех участников старше 8 лет.

Результаты клинических нейрокогнитивных тестов - Устойчивое внимание

Устойчивое внимание будет проверяться с помощью CPT-3 (Тест непрерывной производительности Коннерса, 3-е издание) для всех участников старше 8 лет

Результаты клинических нейрокогнитивных тестов - Зрительно-моторные функции

Визуомоторные функции будут проверяться с использованием Beery VMI (Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration)

Показатели клинических нейрокогнитивных тестов - Вербальное обучение

Вербальное обучение будет проверяться с использованием TOMAL-2 для возраста >6 лет

Изометрическая мышечная сила

Изометрическая сила колена будет измеряться с помощью ручного динамометра (CITEC handheld dynamometer, type 3002, CIT Technics, Haren, Netherlands). Максимальное изометрическое сокращение будет оцениваться с использованием "метода прерывания" (Beenakker et al, 2001). Наивысшее значение из трех повторений будет засчитано как максимальная сила и сохранено для анализа. Метод ручной динамометрии показал высокую валидность (r = 0,74 и r = 0,98) и умеренную межэкспертную надежность (r = 0,42 до r = 0,73) у здоровых и хронически больных детей и подростков (Brussock CM et al. (1992)), (Stuberg WA et al (1988)) и считается надежным и валидным инструментом для оценки мышечной силы в клинических условиях по сравнению с золотым стандартом изокинетической динамометрии (Stark T et al (2011)).

Сила хвата

Сила сжатия кисти будет измеряться с помощью ручного динамометра. Участники располагаются в сидячем положении с локтем, согнутым под углом 90°, для каждой руки выполняется по три попытки. Во время тестирования участника будут поощрять проявить максимально возможное усилие, и лучший показатель в сильнейшей руке будет использован в качестве результата теста. Сила сжатия кисти также используется в качестве суррогатного показателя физической функции верхней части тела (Bohannon RW et al (2001)), Adam C et al (1988))

Мышечная производительность: Вставание-сажание за 30 сек.

Тест «Сел-встал за 30 секунд»: Участник сидит на стуле, позволяя согнуть ноги под углом 90 градусов. Участнику дается указание встать прямо и вернуться в сидячее положение как можно больше раз за 30 секунд. Руки должны быть скрещены перед телом или свободно висеть по бокам. Количество повторений является результатом.

Работоспособность мышц: Вставание со стула за 60 сек.

Тест «Стул-стояние 60 секунд»: Участник сидит на стуле, позволяя согнуть ноги под углом 90 градусов. Участнику даётся инструкция вставать прямо и возвращаться в сидячее положение как можно больше раз за 60 секунд. Руки должны быть скрещены перед телом или свободно висеть по бокам. Количество повторений является результатом.

Мышечная работоспособность: Тест «Встань и иди»

Участники будут сидеть на стуле, поставив обе ступни на пол. Затем участникам будет предложено встать, пройти 3 метра, развернуться, вернуться обратно и сесть как можно быстрее. Каждый участник выполнит тест три раза подряд, и для анализа будет использован самый быстрый результат. Тест «Встань и иди» зависит от мышечной силы нижней части тела и равновесия и отражает способность человека передвигаться в повседневных условиях.

Сенсорное взаимодействие в поддержании равновесия

Этот тест с четырьмя условиями предназначен для оценки того, насколько хорошо человек использует сенсорные входы для поддержания равновесия, когда одна или несколько сенсорных систем нарушены. В первом условии все сенсорные системы (т.е. зрение, соматосенсорная и вестибулярная) доступны для поддержания равновесия. Во втором условии зрение устранено, и участник должен полагаться на соматосенсорную и вестибулярную системы для баланса. В третьем условии соматосенсорная система нарушена, и участник должен использовать зрение и вестибулярную систему для баланса. В четвертом условии зрение устранено, и соматосенсорная система нарушена.

Каждое испытание измеряется с помощью секундомера. Испытание завершается, когда (а) участник открывает глаза в условии с закрытыми глазами, (б) поднимает руки от боков, (в) теряет равновесие и требует ручной помощи для предотвращения падения или (г) сохраняет равновесие в течение 30 секунд.

Крупная моторика <5 лет

Дети дошкольного возраста будут оцениваться с помощью Шкалы развития моторики Пибоди, второе издание (PDMS-2) Darrah J, et al (2007).

PDMS-2 является валидированным инструментом для оценки мелкой и крупной моторики у детей от рождения до 5 лет (0-71 месяц).

Кардиореспираторная подготовленность

проводится на велоэргометре с электрическим торможением (Lode Corival Pediatric или Monark Ergomedic 839 E) с использованием модифицированного протокола Годфри. Участнику будет предложено поддерживать стабильный темп (70-80 об/мин), при этом нагрузка будет постепенно увеличиваться на 10-25 Вт в минуту до изнеможения. Потребление кислорода (VO2), частота сердечных сокращений (ЧСС), минутная вентиляция (МВ), дыхательный коэффициент (ДК), частота дыхания (ЧД) и дыхательный объем (ДО) будут непрерывно измеряться во время теста с использованием портативной беспроводной спирометрической системы Cortex Metamax 3B (Cortex, Лейпциг, Германия). Участник будет дышать через клапан Hans Rudolph (2-wat NRBV, Hans Rudolph Inc., Канзас-Сити, Миссури, США). Во время теста будут измеряться частота сердечных сокращений и насыщение крови кислородом. Кроме того, для валидности теста должны быть выполнены два объективных критерия: 1) частота сердечных сокращений >85% от расчетной максимальной частоты 2) дыхательный коэффициент (ДК)>1,1. Основным результатом будет пиковое потребление кислорода (V02max).

Физическая активность и время, проведенное сидя

Эти параметры будут оцениваться с помощью акселерометра. Акселерометры (ActiGraph™ модель GT3X+, ActiGraph LLC, Пенсакола, Флорида, США) измеряют ускорения в пределах ±6 G. Частота дискретизации будет установлена для измерения исходных сигналов на частоте 100 Гц, которые затем преобразуются в метаболические эквиваленты энергии для легкой, умеренной и интенсивной физической активности, а также времени, проведенного в сидячем положении. Достоверность акселерометра Actigraph является хорошей, с корреляцией 0,65 между метаболическими эквивалентами энергии, оцененными акселерометром, и показателями непрямой калориметрии.

Мы исследуем, соответствуют ли международные рекомендации по физической активности (Troiano RP и др., 2008) установленным пороговым уровням. Измерения во время госпитализации будут охватывать часы бодрствования в течение максимально возможного количества дней.

Физическая активность и время, проводимое сидя

Эти параметры будут оцениваться с помощью акселерометра. Акселерометры (ActiGraph™ модель GT3X+, ActiGraph LLC, Пенсакола Флорида, США) измеряют ускорения в пределах ±6 G. Частота дискретизации будет установлена для измерения исходных сигналов на частоте 100 Гц, преобразуемых в метаболические эквиваленты легкой, умеренной и интенсивной физической активности, а также времени, проведенного в сидячем положении. Валидность акселерометра Actigraph является хорошей, с корреляцией 0,65 между метаболическими эквивалентами, оцененными акселерометром, и косвенной калориметрией.

Мы исследуем, соблюдаются ли международные рекомендации по физической активности (Troiano RP и др., 2008) в соответствии с установленными пороговыми уровнями. Измерения будут проводиться непрерывно в течение бодрствования в течение 7 последовательных дней.

Боль и использование морфина:

Кумулятивная доза морфин-эквивалентов во время трансплантации будет извлечена из медицинских записей.

Муко́зит

Уровень мукозита будет ежедневно оцениваться в период нейтропении медицинским персоналом, а затем извлекаться из медицинских карт пациентов. Используется классификация CTCAE: Степень 1: бессимптомный или лёгкий мукозит; вмешательство не показано. Степень 2: умеренная боль или язва, не мешающая приёму пищи через рот; показана модифицированная диета. Степень 3: сильная боль; мешает приёму пищи через рот. Степень 4: опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство

Индекс связи с природой (NCI)

Индекс связи с природой (NCI) — это краткий, валидированный опросник из 6 пунктов, предназначенный для оценки эмоциональной и когнитивной связи человека с природной средой. Пункты охватывают такие аспекты, как удовольствие от природы, чувство принадлежности к природе и интерес к взаимодействию с естественным миром. Ответы оцениваются по шкале Лайкерта, причём более высокие баллы указывают на более сильную связь с природой. В данном исследовании NCI будет применяться как самоотчёт для детей и подростков в возрасте 8–18 лет. Для детей младшего возраста (0–7 лет) опросник будет заполняться родителем или основным опекуном от имени ребёнка на основе наблюдений за поведением и отношением ребёнка к природе.

Опыт и восприятие природы

Опросник «Дети, люди и природа» (C-PANS) — это краткая анкета из 6 пунктов, предназначенная для оценки детского опыта взаимодействия с природой, включая время, проведённое на улице, удовольствие от этого и экологическую озабоченность. Хотя официальная валидация ещё продолжается, недавние референсные данные из Дании, полученные на национально репрезентативной выборке, предоставляют полезный ориентир, что делает C-PANS релевантным в датском контексте. В этом исследовании дети в возрасте 8–18 лет будут заполнять анкету самостоятельно, а родители/опекуны будут отвечать за детей в возрасте 0–7 лет. Два пункта совпадают между NCI и C-PANS; они будут заданы только один раз.

Включение природы в себя

Шкала включения природы в себя (INS) представляет собой валидированную однопунктовую визуальную меру связанности детей с природой и доступна в датском переводе. Связанность с природой связана с лучшим психологическим благополучием, меньшим стрессом и улучшенной эмоциональной регуляцией, что подтверждает её значимость в качестве защитного фактора. INS можно использовать как в качестве базовой меры, так и для оценки изменений с течением времени. Её простой визуальный формат делает её особенно подходящей для детей. Дети в возрасте 8-18 лет заполнят опрос самостоятельно, в то время как родители/опекуны ответят за детей в возрасте 0-7 лет.

Опросник качества жизни детей (PedsQL™) 4.0 Основные общие шкалы – Отчёт ребёнка и родителей

Шкалы PedsQL 4.0 Generic Core оценивают связанное со здоровьем качество жизни детей по четырём областям: физическое функционирование, эмоциональное функционирование, социальное функционирование и школьное функционирование. Инструмент использует 5-балльную шкалу Лайкерта (0 = никогда не проблема; 4 = почти всегда проблема) — более низкий балл означает лучший результат.

Многомерная шкала усталости опросника качества жизни детей (PedsQL™) - отчёты ребёнка и родителей

Шкала многомерной усталости PedsQL оценивает усталость у детей по трём аспектам: общая усталость, усталость от сна/отдыха и когнитивная усталость. Она использует ту же 5-балльную шкалу Лайкерта (0 = никогда не проблема; 4 = почти всегда проблема) — более низкий балл означает лучший результат.

Когнитивное функционирование, измеряемое с помощью краткой формы самоотчета PROMIS® Cognitive Function Short Form 8a

Краткая форма PROMIS® Cognitive Function Short Form 8a представляет собой опросник из 8 пунктов для самоотчёта, оценивающий воспринимаемую когнитивную функцию за последние 7 дней. Он оценивает такие аспекты, как память, ясность ума и концентрация. Каждый пункт оценивается по 5-балльной шкале Лайкерта от 1 («очень часто») до 5 («никогда») — более высокие баллы указывают на лучшую субъективную когнитивную функцию.

Физическая активность, измеряемая с помощью опросника PROMIS® Physical Activity Short Form 4a - Self-Report

Опросник PROMIS® Physical Activity Short Form 4a представляет собой 4-пунктовую анкету самоотчета, которая оценивает частоту и интенсивность физической активности за последние 7 дней.
Пункты оцениваются по 5-балльной шкале Лайкерта, причем более высокие баллы указывают на более высокий уровень физической активности.

Дистресс пациента и родителей

Дистресс пациентов и их родителей будет оцениваться с использованием валидированной Шкалы дистресса, которая ранее применялась в педиатрической ТГСК и других онкологических популяциях. Инструмент состоит из визуальной аналоговой «шкалы-термометра», указывающей уровень дистресса от 0 до 10, и сопровождающего контрольного списка проблем, позволяющего респондентам определить соответствующие источники дистресса.

Шкала дистресса будет применяться к пациентам в возрасте ≥10 лет и как минимум к одному из родителей каждого пациента, в частности к тому родителю, который преимущественно присутствует во время госпитализации пациента.

Оценки как у пациентов, так и у родителей будут проводиться в день поступления в стационар, за пять дней до ТГСК (день -5), в день трансплантации (день 0), а затем на день +7, +14, +21, +28, +35, +42, +50 и +60, а также в день выписки. Если выписка происходит раньше запланированного графика оценок, итоговая оценка будет проведена в день выписки.

Уровень воспаления и иммунитета

• Параметры воспаления, включая уровни С-реактивного белка, будут получены из файлов пациентов

Уровень воспаления и иммунитета

• Количество дней до восстановления нейтрофилов, определяемое как уровень нейтрофилов >0,5 в течение двух последовательных дней, будет регистрироваться из медицинских карт пациентов.

Уровень воспаления и иммунитета

• Время до восстановления иммунитета, определяемое как уровень CD4 0,10 × 10(9)/л, будет зарегистрировано из файлов пациентов.

Уровень воспаления и иммунитета

• Информация об острой РТПХ будет получена из медицинских карт пациентов.