Neurokognitivt underskott efter pediatrisk transplantation: Förstå miljöns och fysisk funktions roll (NATURE)

Pediatriska HSCT-patienter

Alla pediatriska HSCT-patienter i Danmark som uppfyller inklusionskriterierna från 2026 till 2031

Prestanda på kliniska neurokognitiva tester

Poäng på de kliniska neurokognitiva testerna (Bayley-III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Tredje utgåvan, WPPSY-IV: Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence för åldern 2,6-7,7 år, WISC-V: Wechler Intelligence Scale for Children Femte utgåvan för deltagare 7-15,9 år, WAIS-IV: Wechler Adult Intelligence Scale Fjärde utgåvan för deltagare 16 år eller äldre).

Testade domäner: Icke-verbal resonemangsförmåga, verbal resonemangsförmåga, Arbetsminne, Bearbetningshastighet. Skalade poäng sträcker sig från 0-19, högre = bättre prestation.

Prestanda på kliniska neurokognitiva tester - Exekutiva funktioner

Exekutiva funktioner kommer att testas med D-KEFS (Delis-Kaplan Executive Function System) för alla deltagare >8 års ålder.

Prestanda på kliniska neurokognitiva tester - Upprätthållen uppmärksamhet

Upprätthållen uppmärksamhet kommer att testas med CPT-3 (Conners Continuous Performance Test, 3:e upplagan) för alla deltagare >8 års ålder

Prestanda på kliniska neurokognitiva tester - Visuomotoriska funktioner

Visuomotoriska funktioner kommer att testas med Beery VMI (Beery-Buktenicas utvecklingstest för visuomotorisk integration)

Prestanda på kliniska neurokognitiva tester - Verbal inlärning

Verbalt lärande kommer att testas med TOMAL-2 >6 års ålder

Isometrisk muskelstyrka

Isometrisk knästyrka kommer att mätas med en handhållen dynamometer (CITEC handhållen dynamometer, typ 3002, CIT Technics, Haren, Nederländerna). Maximal isometrisk kontraktion kommer att utvärderas med "break technique"-metoden (Beenakker et al, 2001). Det högsta värdet av tre repetitioner kommer att räknas som maximal styrka och behållas för analys. Den handhållna dynamometermetoden har visat hög validitet (r = 0,74 och r = 0,98) och måttlig intertestertillförlitlighet (r = 0,42 till r = 0,73) hos friska och kroniskt sjuka barn och ungdomar (Brussock CM et al. (1992)), (Stuberg WA et al (1988)) och anses vara ett tillförlitligt och valigt instrument för muskelstyrkebedömning i en klinisk miljö jämfört med guldstandarden isokinetisk dynamometri (Stark T et al (2011)).

Handstyrka

Handgreppskraft kommer att mätas med en handhållen dynamometer. Deltagarna placeras i sittande ställning med armbågen böjd i 90°, med tre försök utförda för varje hand. Under testningen kommer deltagaren att uppmuntras att visa så stor kraft som möjligt, och det bästa måttet på den starkaste handen kommer att användas som testresultat. Handgreppskraft används också som ett surrogatmått för överkroppens fysiska funktion (Bohannon RW et al (2001)), Adam C et al (1988))

Muskelprestanda: Sit-to-stand 30 sek.

Sit-to-Stand 30 sek: Deltagaren sitter på en stol som tillåter deltagaren att böja benen i en 90-graders vinkel. Deltagaren instrueras att stå upp rakt och återvända till sittande, så många gånger som möjligt på 30 sekunder. Armarna ska korsas framför kroppen eller hänga vid sidan. Antalet repetitioner är utfallsresultatet.

Muskelprestanda: Sit-to-stand 60 sek.

Sit-to-Stand 60 sek: Deltagaren sitter på en stol som tillåter deltagaren att böja benen i en 90 graders vinkel. Deltagaren instrueras att ställa sig upp rakt och återvända till sittande, så många gånger som möjligt på 60 sekunder. Armarna ska vara korsade framför kroppen eller hänga vid sidan. Antalet repetitioner är resultatet.

Muskelprestanda: Timed-up-and-go

Deltagarna kommer att sitta på en stol med båda fötterna platta mot marken. Därefter kommer deltagarna att få instruktioner att ställa sig upp, gå 3 meter, vända sig om, gå tillbaka och sätta sig så snabbt som möjligt. Varje deltagare kommer att utföra testet tre gånger i följd och det snabbaste testet kommer att användas för analyserna. Timed-up-and-go-testet beror på muskelstyrka i nedre delen av kroppen och balans samt återspeglar en persons förmåga att röra sig i en vardaglig miljö.

Sensorisk interaktion vid balans

Detta fyra-tillstånds test är utformat för att bedöma hur väl en individ använder sensoriska intryck för att upprätthålla balansen, när ett eller flera sensorsystem är komprometterade. I tillstånd ett är alla sensorsystem (dvs. syn, somatosensoriskt och vestibulärt) tillgängliga för att upprätthålla balansen. I tillstånd två har synen tagits bort, och deltagaren måste förlita sig på det somatosensoriska och vestibulära systemet för att balansera. I tillstånd tre har det somatosensoriska systemet komprometterats, och deltagaren måste använda syn och det vestibulära systemet för att balansera. I tillstånd fyra har synen tagits bort, och det somatosensoriska systemet har komprometterats.

Varje försök tidtagning med en stoppur. Försöket är över när (a) deltagaren öppnar sina ögon i ett ögonstängt tillstånd, (b) lyfter armarna från sidorna, (c) förlorar balansen och kräver manuell assistans för att förhindra ett fall eller (d) upprätthåller balansen i 30 sekunder.

Grovmotorik <5 års ålder

Förskolebarnen kommer att utvärderas med Peabody Developmental Motor Scales, andra upplagan (PDMS-2) Darrah J, et al (2007).

PDMS-2 är ett validerat instrument för att bedöma fin- och grovmotoriska färdigheter hos barn från födseln till 5 års ålder (0-71 månader).

Kardiorespiratorisk kondition

utförs på en elektrisk bromsningsergometercykel (Lode Corival Pediatric eller Monark Ergomedic 839 E) med ett modifierat Godfrey-protokoll. Deltagaren kommer att instrueras att hålla en jämn takt (70-80 rpm), medan arbetsbelastningen ökar gradvis med 10-25 watt per minut tills utmattning. Syreupptag (VO2), hjärtfrekvens (HR), minutventilation (VE), respiratoriskt utbyteskvot (RER), andningsfrekvens (BF) och tidvolym (TV) kommer att mätas kontinuerligt under testet med ett transportabelt Cortex Metamax 3B trådlöst spirometrisystem (Cortex, Leipzig, Tyskland). Deltagaren kommer att andas in i en Hans Rudolph-ventil (2-vägs NRBV, Hans Rudolph Inc., Kansas City, MO, USA). Hjärtfrekvens och syremättnad kommer att mätas under testet. Dessutom måste två objektiva kriterier uppfyllas för att testet ska vara giltigt: 1) hjärtfrekvens >85 % av beräknad maximal hjärtfrekvens 2) respiratoriskt utbyteskvot (RER) >1,1. Det primära utfallsmåttet kommer att vara toppsyreupptaget (VO2max).

Fysisk aktivitet och stillasittande tid

Dessa parametrar kommer att bedömas med hjälp av en accelerometer. Accelerometrarna (ActiGraph™ modell GT3X+, ActiGraph LLC, Pensacola FL, USA) mäter accelerationer på ±6 G. Samplingsfrekvensen kommer att ställas in för att mäta råsignaler vid 100 Hz, vilka översätts till metaboliska energiekvivalenter för lätt, måttlig och intensiv fysisk aktivitet samt stillasittande tid. Giltigheten för Actigraph-accelerometern är god, med korrelationer på 0,65 mellan accelerometerbedömda metaboliska energiekvivalenter och indirekt kalorimetri.

Vi kommer att undersöka om internationella riktlinjer för fysisk aktivitet uppfylls (Troiano RP et al, 2008) enligt etablerade gränsvärden. Mätningar under sjukhusvistelsen kommer att omfatta vakna timmar under så många dagar som möjligt.

Fysisk aktivitet och stillasittande tid

Dessa parametrar kommer att bedömas med en accelerometer. Accelerometrarna (ActiGraph™ modell GT3X+, ActiGraph LLC, Pensacola FL, USA) mäter accelerationer på ±6 G. Samplingsfrekvensen kommer att ställas in för att mäta råsignaler vid 100 Hz, vilka översätts till metaboliska energiekvivalenter för lätt, måttlig och kraftig fysisk aktivitet samt stillasittande tid. Giltigheten hos Actigraph-accelerometern är god, med korrelationer på 0,65 mellan accelerometerbedömda metaboliska energiekvivalenter och indirekt kalorimetri.

Vi kommer att undersöka om internationella riktlinjer för fysisk aktivitet uppfylls (Troiano RP et al, 2008) enligt etablerade gränsvärden. Mätningarna kommer att utföras kontinuerligt under vakettimmarna under 7 på varandra följande dagar

Smärta och morfinanvändning:

Den kumulativa dosen av morfinekvivalenter under transplantationen kommer att hämtas från medicinska journaler.

Mukosit

Nivån av mukosit graderas dagligen under neutropenperioden av vårdpersonalen, och hämtas därefter från patientjournalerna. CTCAE-klassificeringen används: Grad 1: asymptomatisk eller mild mukosit; ingång insats indikerad. Grad 2: måttlig smärta eller sår som inte påverkar oralt intag; modifierad kost indikerad. Grad 3: svår smärta; som påverkar oralt intag. Grad 4: livshotande konsekvenser; akut insats indikerad

Naturanknytningens Index (NCI)

Nature Connectedness Index (NCI) är ett kort, validerat 6-frågeformulär utformat för att bedöma en individs emotionella och kognitiva koppling till den naturliga miljön. Frågorna fångar aspekter som njutning av naturen, känslan av att vara en del av naturen och intresse för att engagera sig i den naturliga världen. Svaren bedöms på en Likert-skala, där högre poäng indikerar större koppling till naturen. I denna studie kommer NCI att administreras som ett självrapporteringsformulär för barn och ungdomar i åldrarna 8-18 år. För yngre barn i åldrarna 0-7 år kommer formuläret att fyllas i av en förälder eller primär vårdnadshavare på barnets vägnar, baserat på deras observationer av barnets beteenden och attityder gentemot naturen.

Erfarenheter av och uppfattningar om naturen

Barnens Människor och Naturundersökning (C-PANS) är ett kort frågeformulär med 6 punkter som är utformat för att fånga barns upplevelser av naturen, inklusive tid utomhus, njutning och miljöengagemang. Även om formell validering fortfarande pågår tillhandahåller nyligen publicerade danska referensdata från ett nationellt representativt urval en användbar riktmärke, vilket gör C-PANS relevant i en dansk kontext. I denna studie kommer barn i åldern 8-18 år att fylla i enkäten själva, medan föräldrar/vårdnadshavare kommer att svara för barn i åldern 0-7 år. Två punkter överlappar mellan NCI och C-PANS; dessa kommer endast att ställas en gång.

Inkludering av naturen i jaget

Inkluderingen av naturen i självskattningsskalan (INS) är ett validerat visuellt enkelfrågeinstrument för att mäta barns anknytning till naturen och finns tillgänglig i en dansk översättning. Anknytning till naturen har kopplats till bättre psykiskt välbefinnande, lägre stressnivåer och förbättrad emotionell reglering, vilket stödjer dess relevans som en skyddsfaktor. INS kan användas både som ett baslinjemått och för att bedöma förändringar över tid. Dess enkla visuella format gör den särskilt lämplig för barn. Barn i åldrarna 8-18 år kommer att fylla i enkäten själva, medan föräldrar/vårdnadshavare kommer att svara för barn i åldrarna 0-7 år.

Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) 4.0 Generic Core Scales - Barn- och föräldrarapport

PedsQL 4.0 Generic Core Scales bedömer hälsorelaterad livskvalitet hos barn inom fyra domäner: fysisk funktion, känslomässig funktion, social funktion och skolfunktion. Instrumentet använder en 5-gradig Likert-skala (0 = aldrig ett problem; 4 = nästan alltid ett problem) - lägre poäng betyder bättre utfall.

Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) Multidimensional Fatigue Scale - Child and Parent Report

PedsQL Multidimensional Fatigue Scale utvärderar trötthet hos barn inom tre områden: allmän trötthet, sömn- och vilotrötthet samt kognitiv trötthet. Den använder samma 5-gradiga Likertskala (0 = aldrig ett problem; 4 = nästan alltid ett problem) - där lägre poäng innebär bättre resultat.

Kognitiv funktion mätt med PROMIS® Cognitive Function Short Form 8a - Självrapportering

PROMIS® Cognitive Function Short Form 8a är ett självrapporteringsformulär med 8 frågor som bedömer upplevd kognitiv funktion under de senaste 7 dagarna. Det utvärderar aspekter som minne, mental klarhet och koncentration. Varje fråga poängsätts på en 5-gradig Likert-skala från 1 ("väldigt ofta") till 5 ("aldrig") - högre poäng indikerar bättre subjektiv kognitiv funktion.

Fysisk aktivitet mätt med PROMIS® Physical Activity Short Form 4a - Självrapportering

PROMIS® Physical Activity Short Form 4a är ett självrapporteringsformulär med 4 frågor som utvärderar frekvensen och intensiteten av fysisk aktivitet under de senaste 7 dagarna. Frågorna bedöms på en 5-gradig Likert-skala, där högre poäng indikerar högre nivåer av fysisk aktivitet.

Patientens och föräldrarnas ångest

Patientens och föräldrarnas psykiska belastning kommer att bedömas med hjälp av den validerade Distress Thermometer, som tidigare har använts inom pediatrisk HSCT och andra cancerpopulationer. Instrumentet består av en visuell analog "termometer" som anger belastningsnivån från 0 till 10, samt en tillhörande problemchecklista som låter respondenter identifiera relevanta källor till belastning.

Distress Thermometer kommer att administreras till patienter i åldern ≥10 år och till minst en förälder per patient, specifikt den förälder som främst är närvarande under patientens sjukhusvistelse.

Bedömningar hos både patienter och föräldrar kommer att genomföras på dagen för sjukhusinläggning, fem dagar före HSCT (dag -5), på transplanteringsdagen (dag 0), och därefter på dag +7, +14, +21, +28, +35, +42, +50 och +60, samt på utskrivningsdagen. Om utskrivning sker före den planerade bedömningsschemat kommer den slutliga bedömningen att genomföras på utskrivningsdagen.

Nivå av inflammation och immunitet

• Inflammatoriska parametrar inklusive C-reaktivt proteinvärden kommer att hämtas från patienternas journaler

Nivå av inflammation och immunitet

• Antalet dagar tills neutrofilåterhämtning, definierad som neutrofilvärde >0,5 i två på varandra följande dagar, kommer att registreras från patientjournalerna.

Inflammationsnivå och immunitet

• Tid till immunrekonstitution, definierad som CD4 på 0,10 x 10(9)/L, kommer att registreras från patientjournalerna.

Nivå av inflammation och immunitet

• Information om akut GvHD kommer att hämtas från patienternas journaler.