Neoantigen-basierter personalisierter Impfstoff in Kombination mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem unmethyliertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostiziertes, histologisch bestätigtes unmethyliertes Glioblastoma multiforme (WHO-Grad IV). Patienten mit sekundärem Glioblastom, insbesondere solche mit IDH1- oder IDH2-Mutation, werden nicht ausgeschlossen. Unmethyliertes MGMT muss durch einen PCR-basierten Assay bestätigt werden.
• Patienten, die eine Kraniotomie mit Biopsie, subtotaler Resektion, totaler grober Resektion oder erneuter Resektion hatten, sind zulässig.
• Der Genomsequenzierung und dem dbGaP-basierten Datenaustausch zugestimmt und Keimbahn- (PBMC) und Tumor-DNA/RNA-Proben von angemessener Qualität für die Sequenzierung bereitgestellt haben oder bereitstellen werden. (Die Gewinnung von Proben für die Sequenzierung und die Sequenzierung selbst können im Rahmen der Routineversorgung oder eines anderen Forschungsprojekts erfolgen.)
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie ist zulässig, vorausgesetzt, die Dosierung beträgt nicht mehr als 4 mg pro Tag (Dexamethason oder Äquivalent) am Tag der Impfstoffverabreichung.
• Bevacizumab ist erlaubt, wenn es zur symptomatischen Kontrolle vasogener Ödeme und zur Vermeidung hoher Kortikosteroiddosen gegeben wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme, darunter mindestens 5 Monate (für Frauen im gebärfähigen Alter) und mind 7 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Da diese Studie darauf abzielt, die Immunogenität verschiedener Kombinationen aus Impfstoff plus Adjuvans zu bewerten, ist keine vorherige Immuntherapie zulässig.
• Unzureichende Gewebeentnahme, um ein Neoantigen-Screening zu ermöglichen.
• Während des Screenings wurde kein Kandidaten-Neoantigen identifiziert.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre zuvor, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, jedem In-situ-Krebs, der erfolgreich reseziert und geheilt wurde, behandeltem oberflächlichem Blasenkrebs oder jedem soliden Tumor im Frühstadium, der ohne Notwendigkeit erfolgreich reseziert wurde adjuvante Bestrahlung oder Chemotherapie.
• Erhalt anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Bekannte Allergie oder schwerwiegende Nebenwirkungen in der Vorgeschichte gegen Impfstoffe wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Poly-ICLC oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer vorbestehenden Immunschwächekrankheit oder Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert. Dazu gehören entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, systemische Vaskulitis, Sklerodermie, Psoriasis, multiple Sklerose, hämolytische Anämie, immunvermittelte Thrombozytopenie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose oder andere rheumatologische Erkrankungen oder andere medizinische Erkrankung oder Einnahme von Medikamenten, die es dem Patienten erschweren könnten, den gesamten Behandlungszyklus abzuschließen oder eine Immunantwort auf Impfstoffe zu erzeugen.
• Vorhandensein eines klinisch signifikant erhöhten intrakraniellen Drucks (z. drohende Herniation) oder Blutungen, unkontrollierte Krampfanfälle oder die Notwendigkeit einer sofortigen palliativen Behandlung.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Impfdosis einen negativen Schwangerschaftstest haben.