Naturgeschichte der okulomotorischen Neurophysiologie bei ataktischen und prä-ataxischen Trägern von SCA3/MJD (BIGPRO)

Spinozerebelläre Ataxie Typ 3, auch Machado-Joseph-Krankheit (SCA3/MJD) genannt, ist eine autosomal dominante neurodegenerative Erkrankung, die durch eine CAG-Expansion (CAGexp) auf ATXN3 verursacht wird. Über 20 Jahre nach der Identifizierung der kausalen Mutation wurde keine Form der Vorbeugung oder Behandlung für diese handlungsunfähige Erkrankung entdeckt. Ähnlich wie andere Polyglutamin (polyQ)-Erkrankungen hat SCA3/MJD einen langsamen Verlauf. Durch klinische Skalen erfasste Veränderungen sind klein und daher sind lange Intervalle erforderlich, um das Fortschreiten der Krankheit zu dokumentieren. Klinische Studien, die klinische Skalen als primäre Endpunkte verwenden, sollten sehr lang sein, was sie kaum durchführbar macht. In diesem Zusammenhang ist die Entdeckung von Krankheitsbiomarkern von größter Bedeutung. Biomarker, die mit dem Fortschreiten der Krankheit und/oder mit therapeutischen Interventionen assoziiert sind, könnten leichter verifiziert werden als die Veränderungen, die durch klinische Skalen gemessen werden. Bahnbrechende Studien haben gezeigt, dass okulomotorische Veränderungen und eine Beeinträchtigung des vestibulo-okularen Reflexes (VOR) auch während präsymptomatischer Phasen vorhanden sein können. Unsere primäre Hypothese ist, dass Augenbewegungsparameter, einschließlich VOR, Sakkaden, glatte Verfolgung und Fixierung, gemessen durch Video-Okulographie, Biomarker für das Fortschreiten der SCA3/MJD-Krankheit sein könnten. Darüber hinaus wollen die Forscher testen, ob die Kandidaten-Biomarker vor dem Ausbruch der Krankheit Veränderungen aufweisen und ob ihre Reaktionsfähigkeit besser ist als die klinischer Skalen, mit deutlicheren Schwankungen während eines kürzeren Zeitraums. Die Studie besteht aus einer prospektiven Beobachtung von Probanden in einem naturkundlichen Design. Die Prüfärzte werden den Krankheitsverlauf der CAGexp-Träger durch klinische Skalen und Video-Okulographie überwachen. Mindestens 75 erwachsene Probanden aus Rio Grande do Sul werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen, und mindestens 50 der Teilnehmer sind asymptomatische Probanden mit einem Risiko von 50 %, die Mutation zu tragen. Das Studiendesign ermöglicht es den Probanden, die wollten, und den Auswertern, gegenüber den Genotypen der Probanden blind zu bleiben. Die Teilnehmer werden in drei Gruppen eingeteilt: ataktische Träger, prä-ataxische Träger und Nicht-Träger (Kontrollen). Genotypen werden separat erfasst, um eine Doppelblindheit zu gewährleisten. Für jeden Prä-Ataxie-Träger wird die Zeit bis zum Ausbruch der Krankheit durch eine zuvor erstellte Gleichung geschätzt, in der das individuelle Alter und CAGexp die Determinanten sind. Die folgenden klinischen Skalen werden bei allen Probanden zu Studienbeginn und in den Monaten 12 und 24 angewendet: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS und ICARS. Die okulomotorische Funktion wird im Video registriert und mit dem EyeSeeCam-Gerät analysiert. Die Progressionsraten aller Variablen werden durch gemischte Modelle geschätzt, einschließlich Alter, Gruppen und deren Wechselwirkungen als Kovariaten. Progressionsraten, Effektstärken und Reaktionsfähigkeit auf Veränderungen werden für alle Parameter ermittelt und die Ergebnisse zwischen den Kandidaten-Biomarkern verglichen.