Phase-Ib-Studie mit multivalentem Autophagosomen-Impfstoff mit oder ohne GITR-Agonist, mit Anti-PD-1-Immuntherapie bei HNSCC

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC)
• Leistungsstatus 0, 1 oder 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Anhang C)
• Alter 18 Jahre oder älter.
• Laborwerte:
• WBC ≥2000/µl
• Hgb > 8,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen)
• Blutplättchen >75.000 Zellen/mm3
• Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, gemessen oder berechnet mit der Cockcroft-Gault (C-G)-Gleichung
• Negatives bHCG (Urin/Serum) Nur Frauen im gebärfähigen Alter
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Labornormalwerts (ULN) ODER ≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen
• Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN ODER ≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen
• Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN. Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 ist, muss das konjugierte Bilirubin ≤ ULN sein (konjugiertes Bilirubin muss nur getestet werden, wenn das Gesamtbilirubin ULN übersteigt). Wenn es keine institutionelle ULN gibt, muss das konjugierte Bilirubin < 40 % des Gesamtbilirubins sein.
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc, gesamt) sind, kommen nur in Frage, wenn HBV-DNA durch qPCR nicht nachweisbar ist.
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn HCV-RNA durch qPCR nicht nachweisbar ist.
• Patienten, die positiv auf HIV-1/2-Antikörper sind, sind geeignet, wenn die ARV-Behandlung mit einem dokumentierten stabilen CD4 > 300 für mindestens 6 Monate und einer nicht nachweisbaren Viruslast konform ist
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben und das Protokoll einzuhalten.
• Voraussichtliche Lebensdauer von mehr als 12 Wochen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen <5 Tage vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftstest im Serum/Urin haben.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft während der Behandlung und bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden (siehe Anhang A).

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Erhalt einer Krebstherapie in der Prüfphase während der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfsubstanz, Biologika oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Die lokale Behandlung isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel (z. B. lokale Operation oder Strahlentherapie), mit Ausnahme von Zielläsionen. Eine palliative Strahlentherapie kann nicht weniger als 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht werden.
• Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Strahlentherapie im Brustbereich, die > 30 Gy innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments beträgt. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, für diesen Zweck keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Geschichte der Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung oder schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit Durchfall , aktive nichtinfektiöse Pneumonitis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 1,5 Jahre vor der ersten Dosis des Prüfpräparats behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Unbehandelte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis hat. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, vorausgesetzt, sie zeigen röntgenologische Stabilität (Bildgebung im Abstand von mindestens vier Wochen, die keinen Hinweis auf eine intrakranielle Progression zeigt). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder einem Äquivalent und krampflösende Medikamente für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Patienten, die eine stabile Dosis von Krampfmedikamenten gegen Epilepsie ohne Bezug zu Krebs erhalten, sind für die Studie geeignet.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Tuberkulose-Infektion (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst).

• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, die über die physiologische Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden hinausgeht (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

  • Physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen von > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und ohne aktive Autoimmunerkrankung ist erlaubt.
  • Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen erfordern, können teilnehmen.
  • Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale Steroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden, können teilnehmen.
  • Kortikosteroid-Kurzbehandlungen zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder studienbehandlungsbedingte Standardprämedikation sind zulässig.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten sollten während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie die Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.
• Alle ungelösten Toxizitäten vom NCI CTCAE-Grad ≥ 2 aus einer vorherigen Krebstherapie mit Ausnahme von Vitiligo, Alopezie und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
• Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt oder einem der Co-Hauptprüfärzte von Fall zu Fall beurteilt.
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Studienbehandlung verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt oder einem der Co-Hauptprüfärzte eingeschlossen werden.
• Immunbezogene Toxizität während einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie, für die ein dauerhaftes Absetzen der Therapie empfohlen wird (gemäß Produktetikett oder Konsens-Richtlinien) ODER
• jede immunbedingte Toxizität, die eine intensive oder anhaltende Immunsuppression erfordert (mit Ausnahme von Endokrinopathie, die durch Ersatzhormone gut kontrolliert wird).
• Erhalt von systemischen Antibiotika ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.