Eine Phase-1-Studie mit inhaliertem KB408 zur Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (Serpentine-1)

Einschlusskriterien:

1. Der Proband oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter muss ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einverständnisformular gelesen, verstanden und unterzeichnet haben und bereit und in der Lage sein, die Studienverfahren und -anweisungen einzuhalten.
2. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 18 bis ≤ 70 Jahre alt.
3. Der Proband hat eine genetisch bestätigte Diagnose von AATD mit einem PI*ZZ-Genotyp.
4. Kohorte 3b: Probanden, die eine AAT-Augmentationstherapie erhalten, müssen bereit sein, vor dem Screening mindestens 6 Wochen (42 Tage) auszuwaschen und bereit zu sein, für die Dauer der Studie auf die Augmentationstherapie zu verzichten.
5. Kohorte 3b: Serum-AAT-Spiegel <11 μM beim Screening.
6. Bereit, während der Studie ein stabiles Behandlungsschema beizubehalten.
7. Ruhesauerstoffsättigung ≥92 % der Raumluft beim Screening.
8. Klinisch stabil und in gutem allgemeinen Gesundheitszustand, mit Ausnahme von AATD, wie vom Prüfarzt festgestellt.

Ausschlusskriterien:

1. Der Lungenfunktionstest mit dem prognostizierten Prozentsatz des forciert ausgeatmeten Volumens in 1 Sekunde (ppFEV1) nach Inhalation eines Bronchodilatators liegt beim Screening bei <50 %.
2. Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) <30 Prozent vorhergesagt (historischer DLCO innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening ohne dazwischenliegende Änderung des klinischen Status seit der Messung oder wie beim Screening gemessen).
3. Bekannte andauernde oder in der Vergangenheit aufgetretene klinisch signifikante Lungenfunktionsstörung mit Ausnahme von AATD.
4. Eine pulmonale Exazerbation innerhalb von sechs Wochen nach der ersten Dosis.
5. Beginn einer neuen chronischen Therapie oder Änderung der laufenden Therapieroutine innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis.
6. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach der ersten Dosis. Eine vorherige Behandlung mit einer Gentherapie gegen AATD, bei der sich das Prüfpräparat als nicht wirksam erwiesen hat, ist kein Ausschluss.
7. Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation oder einer entsprechenden Liste oder einer größeren Lungenoperation (z. B. Lobektomie) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis.
8. Jeder klinische Zustand oder jede Krankheit (einschließlich Vorgeschichte oder aktueller Hinweise auf Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit eines Probanden, alle studienbezogenen Verfahren abzuschließen, beeinträchtigen würde und/oder ein zusätzliches Risiko für die Beurteilung darstellt Sicherheit von KB408.
9. Eine aktive orale Herpesinfektion 30 Tage vor der ersten Dosis.

10. Klinisch signifikante Leberfunktionsstörung, definiert als eine der folgenden:

    1. AST und ALT ≥3× Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening
    2. Gesamtbilirubin ≥2× ULN beim Screening (sofern nicht mit Gilbert-Syndrom assoziiert)
    3. Hinweise auf eine Leberzirrhose mit klinischen Manifestationen einer portalen Hypertonie (z. B. Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung)
11. Vorgeschichte des Zigarettenrauchens oder eines anderen Tabakkonsums oder der Verwendung von E-Zigaretten oder anderen Freizeitinhalationsmitteln innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
12. Nicht bereit, während der gesamten Dauer der Studie auf das Rauchen, den Gebrauch von E-Zigaretten oder das Dampfen zu verzichten.
13. Ein positives Cotinin-Ergebnis im Urin, das mit aktivem Rauchen beim Screening vereinbar ist. (Ein positiver Cotinintest aufgrund einer Nikotinersatztherapie zum Zwecke der Raucherentwöhnung, wie vom Prüfarzt bestätigt, ist zulässig.)

14. Abnormale Hämatologie- oder Chemietests beim Screening wie unten definiert oder andere klinisch bedeutsame Anomalien, von denen der Prüfer glaubt, dass sie die Beurteilung der Sicherheit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.

    • Thrombozytenzahl <100×10^9/L
    • Hämoglobin <10 g/dl
    • Anzahl der weißen Blutkörperchen <3 oder >15×10^9/L
    • Natrium <130 oder >150 mmol/L
    • Kalium <3 oder >5,5 mmol/L
    • Bikarbonat <20 oder >40 mmol/L
    • Kreatin >2 mg/dl
15. Nach Ansicht des Prüfarztes ist bekannt, dass der Proband die Anforderungen des Studienprotokolls nicht einhält oder es wahrscheinlich nicht einhalten wird.
16. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
17. Proband, der nicht bereit ist, die Verhütungsanforderungen gemäß Protokoll einzuhalten