Um estudo de fase 1 de KB408 inalado para o tratamento da deficiência de alfa-1 antitripsina (Serpentine-1)

Critério de inclusão:

1. O sujeito ou representante legalmente autorizado deve ter lido, compreendido e assinado um Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) e deve estar disposto e ser capaz de cumprir os procedimentos e instruções do estudo.
2. O sujeito tem idade ≥18 a ≤70 anos, no momento do consentimento informado.
3. O sujeito tem um diagnóstico geneticamente confirmado de AATD com um genótipo PI*ZZ.
4. Coorte 3b: Os indivíduos que recebem terapia de aumento de AAT devem estar dispostos a fazer uma lavagem por pelo menos 6 semanas (42 dias) antes da triagem e estar dispostos a permanecer sem terapia de aumento durante o estudo.
5. Coorte 3b: Nível sérico de AAT <11 μM na triagem.
6. Disposto a permanecer em um regime de tratamento estável durante o estudo.
7. Saturação de oxigênio em repouso ≥92% no ar ambiente na triagem.
8. Clinicamente estável e com bom estado geral de saúde, exceto AATD, conforme determinado pelo Investigador.

Critério de exclusão:

1. O teste de função pulmonar com volume expirado forçado percentual previsto em 1 segundo (ppFEV1) após a inalação de um broncodilatador é <50% na triagem.
2. Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) <30 por cento do previsto (DLCO histórico dentro de 2 anos antes da triagem, sem qualquer alteração interveniente no estado clínico desde que a medição foi feita, ou conforme medido na triagem).
3. Conhecido em curso ou histórico de comprometimento pulmonar clinicamente significativo diferente de AATD.
4. Uma exacerbação pulmonar seis semanas após a primeira dose.
5. Início de qualquer nova terapia crônica ou qualquer mudança na rotina de terapia em andamento dentro de 28 dias após a primeira dose.
6. Participação em outro estudo clínico intervencionista ou tratamento com um agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, da primeira dose. O tratamento anterior com terapia genética para AATD, onde o produto sob investigação demonstrou ser ineficaz, não é excludente.
7. História ou listado para transplante de órgãos sólidos ou foi submetido a uma grande cirurgia pulmonar (por exemplo, lobectomia) dentro de 6 meses após a primeira dose.
8. Qualquer condição clínica ou doença (incluindo histórico ou evidência atual de abuso ou dependência de substâncias) que, na opinião do Investigador, teria impacto na capacidade do sujeito de concluir todos os procedimentos relacionados ao estudo e/ou representa um risco adicional para a avaliação de segurança do KB408.
9. Uma infecção ativa por herpes oral 30 dias antes da primeira dose.

10. Disfunção hepática clinicamente significativa definida como qualquer um dos seguintes:

    1. AST e ALT ≥3× limite superior do normal (LSN) na triagem
    2. Bilirrubina total ≥2× LSN na triagem (a menos que esteja associada à síndrome de Gilbert)
    3. Evidência de cirrose hepática com manifestações clínicas de hipertensão portal (por exemplo, ascite, encefalopatia, hemorragia por varizes)
11. História de tabagismo ou qualquer outro uso de tabaco, ou uso de cigarros eletrônicos ou outros inalantes recreativos, dentro de 6 meses após a triagem.
12. Não está disposto a abster-se de fumar, usar cigarros eletrônicos ou vaporizar durante todo o estudo.
13. Um resultado positivo de cotinina na urina que é consistente com tabagismo ativo na triagem. (É permitido um teste de cotinina positivo devido à terapia de reposição de nicotina para fins de cessação do tabagismo, conforme atestado pelo Investigador.)

14. Testes anormais de hematologia ou química na triagem, conforme definido abaixo, ou quaisquer outras anormalidades clinicamente significativas que o investigador acredite que possam interferir na avaliação da segurança do tratamento do estudo.

    • Contagem de plaquetas <100×10^9/L
    • Hemoglobina <10 g/dL
    • Contagem de glóbulos brancos <3 ou >15×10^9/L
    • Sódio <130 ou >150 mmol/L
    • Potássio <3 ou >5,5 mmol/L
    • Bicarbonato <20 ou >40 mmol/L
    • Creatina >2 mg/dL
15. O sujeito é conhecido por não estar em conformidade ou é improvável que cumpra os requisitos do protocolo do estudo, na opinião do Investigador.
16. Mulheres grávidas ou amamentando.
17. Sujeito que não está disposto a cumprir os requisitos de contracepção de acordo com o protocolo