Uno studio di fase 1 sul KB408 per via inalatoria per il trattamento della carenza di alfa-1 antitripsina (Serpentine-1)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto o il rappresentante legalmente autorizzato deve aver letto, compreso e firmato un modulo di consenso informato approvato dall'IRB (Institutional Review Board) e deve essere disposto e in grado di rispettare le procedure e le istruzioni dello studio.
2. Il soggetto ha un'età compresa tra ≥ 18 e ≤ 70 anni al momento del consenso informato.
3. Il soggetto ha una diagnosi geneticamente confermata di AATD con un genotipo PI*ZZ.
4. Coorte 3b: i soggetti che ricevono la terapia di potenziamento AAT devono essere disposti al washout per almeno 6 settimane (42 giorni) prima dello screening ed essere disposti a rimanere senza terapia di potenziamento per la durata dello studio.
5. Coorte 3b: livello sierico di AAT <11 μM allo screening.
6. Disponibilità a rimanere in un regime di trattamento stabile durante lo studio.
7. Saturazione di ossigeno a riposo ≥92% nell'aria ambiente allo screening.
8. Clinicamente stabile e in buona salute generale, ad eccezione dell'AATD, come determinato dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Il test di funzionalità polmonare con la percentuale prevista del volume espirato forzato in 1 secondo (ppFEV1) dopo l'inalazione di un broncodilatatore è <50% allo screening.
2. Capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) <30% previsto (DLCO storico entro 2 anni prima dello screening senza alcun cambiamento intervenuto nello stato clinico da quando è stata effettuata la misurazione o come misurato allo screening).
3. Nota in corso o storia di compromissione polmonare clinicamente significativa diversa da AATD.
4. Una esacerbazione polmonare entro sei settimane dalla prima dose.
5. Inizio di qualsiasi nuova terapia cronica o qualsiasi cambiamento nella routine terapeutica in corso entro 28 giorni dalla prima dose.
6. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico o trattamento con un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, della prima dose. Il trattamento precedente con una terapia genetica per AATD, in cui il prodotto sperimentale si è dimostrato non efficace, non è esclusivo.
7. Storia di o elencato per trapianto di organi solidi o ha subito un intervento chirurgico polmonare importante (ad esempio lobectomia) entro 6 mesi dalla prima dose.
8. Qualsiasi condizione clinica o malattia (inclusa una storia o evidenza attuale di abuso o dipendenza da sostanze) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire sulla capacità di un soggetto di completare tutte le procedure relative allo studio e/o comportare un rischio aggiuntivo per la valutazione di sicurezza del KB408.
9. Un'infezione da herpes orale attiva 30 giorni prima della prima dose.

10. Disfunzione epatica clinicamente significativa definita come una delle seguenti:

    1. AST e ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening
    2. Bilirubina totale ≥ 2× ULN allo screening (a meno che non sia associata alla sindrome di Gilbert)
    3. Evidenza di cirrosi epatica con manifestazioni cliniche di ipertensione portale (ad es. Ascite, encefalopatia, emorragia varicosa)
11. Storia di fumo di sigaretta o qualsiasi altro uso di tabacco, o uso di sigarette elettroniche o altri inalanti ricreativi, entro 6 mesi dallo screening.
12. Riluttanza ad astenersi dal fumare, dall'uso di sigarette elettroniche o dallo svapo per tutta la durata dello studio.
13. Un risultato positivo alla cotinina nelle urine è coerente con il fumo attivo allo screening. (È consentito un test della cotinina positivo dovuto alla terapia sostitutiva della nicotina ai fini della cessazione del fumo, come attestato dallo sperimentatore.)

14. Test ematologici o chimici anomali allo screening come definito di seguito o qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa che lo sperimentatore ritiene possa interferire con la valutazione della sicurezza del trattamento in studio.

    • Conta piastrinica <100×10^9/L
    • Emoglobina <10 g/dl
    • Conta dei globuli bianchi <3 o >15×10^9/L
    • Sodio <130 o >150 mmol/L
    • Potassio <3 o >5,5 mmol/L
    • Bicarbonato <20 o >40 mmol/L
    • Creatina >2 mg/dl
15. È noto che il soggetto non è conforme o è improbabile che rispetti i requisiti del protocollo di studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
16. Donne incinte o che allattano.
17. Soggetto che non è disposto a rispettare i requisiti contraccettivi previsti dal protocollo