Entzündungshemmende Wirkung von Statinen im menschlichen Endotoxinmodell

Die positive Wirkung der Lipidsenkung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist gut belegt. Statin senkt wirksam den erhöhten Cholesterinspiegel, übt aber auch andere pleiotrope Wirkungen aus, z. B. eine Verbesserung entzündungsbedingter Gefäßdysfunktionen, eine Hochregulierung der endothelialen Stickoxidsynthase, entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften sowie eine geringere Expression des Gewebefaktors (TF) auf mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PB-). MNC) in vivo. Der Wirkungsmechanismus für diese Effekte bleibt unklar, wird jedoch bereits nach einer Kurzzeitbehandlung beobachtet und war unabhängig von der Cholesterinsenkung. Nach der Verabreichung von Endotoxin an gesunde Menschen umfasst die systemische Reaktion die Aktivierung der Entzündung durch Zytokine, hauptsächlich IL-1, IL-6, THF-α und INF-γ, die Aktivierung des Gerinnungssystems mit verstärkter Thrombinbildung und vaskuläre Dysfunktionen nachweisbar durch eine beeinträchtigte Reaktion auf Vasokonstriktoren. Niedrig dosierte Endotoxämie dient daher als geeignetes Modell für akute Entzündungen und das Zusammenspiel der drei Systeme.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung der Vorbehandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die Entzündung und Gerinnungsaktivierung bei menschlicher Endotoxämie zu bestimmen und zu untersuchen, ob die entzündungshemmenden Wirkungen zwischen zwei verschiedenen Statinen ähnlich sind. Darüber hinaus planen wir, genomweite Auswirkungen auf das Leukozyten-Transkriptom zu untersuchen, die durch (i) Statin-Vorbehandlung, (ii) niedrig dosierte Endotoxämie und (iii) die entzündungshemmenden Wirkungen der Statine induziert werden.

Die Studie wird als randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Drei-Wege-Crossover-Studie über drei Perioden durchgeführt. Die Probanden erhalten drei Behandlungsperioden (Tag 1 – Tag 5) in zufälliger Reihenfolge, bestehend aus 5 Tagen oralem Simvastatin (80 mg/Tag), 5 Tagen oralem Rosuvastatin (40 mg/Tag) und 5 Tagen adäquatem Placebo. Am 5. Tag jedes Studienzeitraums erhalten die Probanden LPS (2 ng/kg i.v.). Die Expression von Entzündungsproteinen und die Gerinnungsaktivierung werden an Tag 1 und Tag 5 jeder Periode beurteilt. Die Auswaschzeit zwischen den Behandlungsperioden beträgt ≥6 Wochen.