Aflibercept bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Schilddrüsenkrebs, die nicht auf eine Therapie mit radioaktivem Jod ansprachen

Einschlusskriterien:

• Histopathologisch bestätigtes differenziertes Schilddrüsenkarzinom follikulären Zellursprungs, einschließlich einer der folgenden Histologien und ihrer jeweiligen Varianten:

  • Papillär
  • Follikel
  • Hürthle-Zelle
• Muss eine chirurgisch inoperable und / oder rezidivierende oder metastasierende Erkrankung haben
• Mindestens eine Fludeoxyglucose F 18 (FDG)-PET-avide Läsion, definiert als jeder Fokus erhöhter FDG-Aufnahme > normale mediastinale Aktivität mit Standard-Uptake-Variablen (SUV)-Maximalspiegeln ≥ 3, wie durch PET-Scan zu Studienbeginn dokumentiert
• Messbare Erkrankung, definiert als ≥ 1 eindimensional messbare Läsion ≥ 20 mm durch herkömmliche Techniken oder ≥ 10 mm durch Spiral-CT-Scan

• Fortschreitende Erkrankung, definiert durch ≥ 1 der folgenden Ereignisse während oder nach einer vorherigen Behandlung (z. B. Behandlung mit radioaktiven Isotopen [RAI]):

  • Vorhandensein neuer oder fortschreitender Läsionen im CT-Scan oder MRT
  • Neue Läsionen im Knochenscan oder PET-Scan
  • Ansteigender Thyreoglobulinspiegel, dokumentiert durch mindestens 3 aufeinanderfolgende Anstiege mit einem Abstand von > 1 Woche zwischen jeder Bestimmung
• Keine bekannte Vorgeschichte von Hirnmetastasen
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2 ODER Karnofsky-PS 60-100 %
• ANC ≥ 1.500/μl
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl
• WBC ≥ 3.000/μl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST und ALT ≤ 2,5-fache ULN (≤ 5-fache ULN für Lebermetastasen)
• Kreatinin ≤ 1,5-fache ULNOR-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• INR ≤ 1,2 (≤ 1,5-fache ULN bei prophylaktischer Antikoagulation)
• Protein im Urin: Kreatininverhältnis < 1 ODER Protein im 24-Stunden-Urin < 500 mg
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen während und für ≥ 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• Dokumentation des systolischen Blutdrucks ≤ 150 mm Hg und des diastolischen Blutdrucks ≤ 100 mm Hg
• Keine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ovarialzellprodukten des Chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern
• Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Keine ernsthaften oder nicht heilenden Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
• Keine abdominale Fistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdomineller Abszess in den letzten 28 Tagen
• Keine signifikante traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage

• Keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

  • Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb der letzten 6 Monate
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Koronararterien-Bypasstransplantation oder instabile Angina innerhalb der letzten 6 Monate
  • Herzinsuffizienz NYHA Grad III-IV
  • Kanadische kardiovaskuläre Angina Grad III oder höher innerhalb der letzten 6 Monate
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate
  • Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder andere thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine akute medizinische Behandlung erfordern
  • Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
• Kein Hinweis auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie innerhalb der letzten 12 Monate
• Keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studie einschränken würde
• Keine bekannte HIV-Positivität
• Siehe Krankheitsmerkmale
• Von vorheriger Therapie erholt
• Keine vorherige VEGF-gerichtete Antikörpertherapie (z. B. Bevacizumab oder Aflibercept)
• Mehr als 4 Wochen seit vorheriger systemischer Therapie oder Strahlentherapie
• Mehr als 7 Tage seit vorheriger Stanzbiopsie
• Bis zu 1 vorheriger zielgerichteter biologischer Wirkstoff (z. B. niedermolekularer Tyrosinkinase-Hemmer oder Histon-Deacetylase-Hemmer) erlaubt, vorausgesetzt, die Behandlung wurde ≥ 4 Wochen vor Beginn der Therapie in dieser Studie beendet
• Bis zu 1 vorherige zytotoxische Chemotherapie (z. B. Doxorubicinhydrochlorid) erlaubt, vorausgesetzt, die Behandlung wurde ≥ 4 Wochen vor Therapiebeginn in dieser Studie beendet
• Eine vorherige systemische Chemotherapie, die als Teil einer anfänglichen definitiven Behandlung (z. B. als Strahlensensibilisator oder als anfängliche adjuvante Therapie) verabreicht wurde, war zulässig, vorausgesetzt, die Behandlung wurde ≥ 3 Monate vor Beginn der Therapie in dieser Studie beendet und zählt nicht zur Bestimmung früherer gezielter oder zytotoxische Therapie

• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer, cis-Retinsäure oder ergänzende Medikamente, wenn sie mit Anti-Krebs-Intention verabreicht werden

  • Medikamente, die für eine bestimmte klinische Indikation gegeben werden (z. B. täglicher Aspirin-Status nach Myokardinfarkt oder COX-2-Hemmer in Standarddosen für Entzündungshemmer/Schmerzen), können basierend auf der klinischen Beurteilung des beteiligten Prüfarztes fortgesetzt werden

• Eine frühere RAI-Therapie ist zulässig, sofern sie > 3 Monate vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll abgebrochen wurde und zwischenzeitlich Beweise für eine Progression (wie oben definiert) dokumentiert wurden

  • Eine diagnostische Studie mit < 10 mCi RAI gilt nicht als RAI-Therapie

• Eine vorherige externe Strahlentherapie zur Indexierung von Läsionen ist zulässig, sofern eine dokumentierte Progression nach RECIST-Kriterien vorliegt und mindestens 4 Wochen vergangen sind

  • Mindestens 4 Wochen seit vorheriger externer Strahlentherapie von Nicht-Indexläsionen
• Mindestens 4 Wochen seit der vorherigen Operation

• Die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien in therapeutischer Dosis (z. B. Warfarin) mit PT INR > 1,5 ist zulässig, sofern beide der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • INR im Bereich, der der Behandlungsindikation entspricht (z. B. zwischen 2 und 3 für Vorhofflimmern) UND bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder einer stabilen Dosis eines niedermolekularen Heparins
  • Keine aktive Blutung oder pathologischer Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen)
• Patienten, die gleichzeitig Antihypertensiva erhalten, müssen das Datum der letzten Dosisänderung dokumentieren
• Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten
• Kein größerer chirurgischer Eingriff oder offene Biopsie innerhalb der letzten 28 Tage
• Keine Erwartung größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie