Pragmatische RCT von hochdosiertem oralem Montelukast für mittelschwere und schwere pädiatrische akute Asthma-Exazerbationen

Studienüberblick: Der Ansatz zur Prüfung der zentralen Hypothese wird darin bestehen, eine zweiarmige, parallele, randomisierte, kontrollierte Studie mit hochdosiertem (30 mg) Montelukast versus identischem Placebo als Add-on zur Standardbehandlung von SCS und inhaliertem SABA bei Kindern durchzuführen im Alter von 5 bis 17 Jahren mit mäßigen und schweren akuten Asthma-Exazerbationen. Obwohl uns dieses Ziel ermöglicht, jede Hypothese zu testen, ist die Fähigkeit, jede Hypothese zu testen, unabhängig von den anderen.

Randomisierung: Die Prüfärzte verwenden zufällig permutierte Blöcke von 4 bis 8, um die saisonale Verzerrung von Exazerbationsausfällen zu minimieren, die möglicherweise unabhängige Assoziationen mit dem Ansprechen auf die Behandlung haben.

Maskierung der Behandlungszuordnung und Ergebnisermittlung: Das Wissen des Prüfarztes oder des klinischen Teams über die Behandlungszuordnung kann die Bewertung der Ergebnisse beeinflussen. Die Verschleierung der Zuordnung minimiert diese Verzerrung. Die Ermittler werden sich an etablierte Verfahren halten, um die Maskierung von Teilnehmern, CTAs und Datenanalysten aufrechtzuerhalten.

Ziel 1: Testen der primären Hypothese Die Forscher messen die Lungenfunktion vor und nach 2 Stunden Behandlung unter Verwendung des Atemwegswiderstands durch Impulsoszillometrie bei 5 Hz (%R5).

Erwartete Ergebnisse des primären Ziels: Die Prüfärzte erwarten, dass hochdosiertes Montelukast zu einer mindestens 15 % größeren Verbesserung von %R5 und einer 10 %igen Verbesserung von %FEV1 zwischen der Vorbehandlung und 2 Stunden nach der Verabreichung im Vergleich zur Standardbehandlung führen wird . Die Ermittler stützen diese Erwartung auf (1) den bekannten Beitrag von Leukotrienen zur Atemwegsentzündung während akuter Asthmaexazerbationen;8-11 (2) das Wissen, dass Kortikosteroide die Leukotriensynthese in vivo nicht hemmen;7 (3) Qualitativ hochwertige Studien mit intravenös verabreichtem Montelukast bei Patienten mit mittelschweren und schweren akuten Asthma-Exazerbationen von Camargo und Kollegen, die eine schnelle und anhaltende Verbesserung der Lungenfunktion und einen verringerten Bedarf an SCS zeigten;25,26 und (4) die Pharmakokinetik von intravenösem und oralem Montelukast, die auf Serumspiegel nach hoher Dosis hinweist orales Montelukast sind vergleichbar mit den IV-Dosen, die in den Camargo-Studien verwendet wurden.29,69-72 Die Prüfärzte erwarten, dass hochdosiertes Montelukast zu einer deutlichen Verbesserung des klinischen Schweregrades, der Hospitalisierungsrate und der 72-Stunden-Symptombelastung führen wird.

Sekundäres Ziel und Testen der sekundären Hypothese: Respiratorischer Virusnachweis Probenverarbeitung. Die Ermittler erhalten vor der Behandlung von jedem Teilnehmer einen Nasenabstrich. PCR-Tests auf Atemwegsviren werden im Labor von Dr. Natasha Halasa (Co-I) durchgeführt. In 3 ml sterilem M4RT-Transportmedium (Remel) kombinierte Nasen- und Rachenabstriche werden sofort bei 2-8 °C gekühlt und anschließend innerhalb von 24 Stunden auf Eis zur Verarbeitung in das Halasa-Labor transportiert. Es werden fünf Aliquots in 2-ml-Kryoröhrchen mit Schraubverschluss hergestellt, drei ~0,85 ml Volumina im ursprünglichen Transportmedium und zwei ~0,2-ml-Volumen in kommerziellem Lysepuffer, der mit den im Halasa-Labor verwendeten Extraktionsmethoden kompatibel ist. Aliquots werden vor der Lagerung bei -80 °C schockgefroren, um die Virusstabilität und Probenqualität zu maximieren.

PCR-Nachweis von Atemwegsviren: Testung auf Influenza A, B und C; RSV; Adenovirus; Enterovirus; humanes Metapneumovirus; menschliches Rhinovirus; Parainfluenza 1-4; Coronavirus 229E, NL63, OC43 und HKU1; und humanem Bocavirus können gemäß etablierten Protokollen unter Verwendung von optimierten zielspezifischen Primern und FAM/BHQ1-kongugierten Hydrolysesonden, AgPath-ID One Step RT-PCR-Chemie (Applied Biosystems) und StepOnePlus Real Time PCR System durchgeführt werden. Die gesamte Nukleinsäureextraktion wird mit dem automatisierten Extraktionssystem MagNA Pure LC von Roche durchgeführt, das in der Lage ist, Proben mit hohem Durchsatz zu verarbeiten, um äußerst reine RNA zu erhalten. Basierend auf einem Assay-Cutoff von Ct gleich 40 werden Proben, die Ct-Werte kleiner oder gleich 40 für virale Sequenzsignaturen aufweisen, als positiv für die fraglichen Targets betrachtet. RNAseP-negative Proben (Ct größer als 40) werden mit derselben Nukleinsäurepräparation erneut getestet und mit einem frischen Extrakt weiter getestet, wenn der ursprüngliche Extrakt wiederholt ein negatives Ergebnis liefert. Proben, die dauerhaft RNAseP-Ct-Werte von mehr als 40 zeigen, gelten als unbestimmt für negative virale Ziele. Der virale Target-Nachweis in RNAseP-negativen Proben wird als richtig positiv betrachtet, vorausgesetzt, dass die Verarbeitung und die Plattenkontrollen die erwarteten Ergebnismuster liefern.

Die LTE4-Messung im Urin wird vom Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory durchgeführt. Erwartete Ergebnisse des sekundären Ziels: Erstens erwarten die Forscher basierend auf Berichten von Johnston, Khetsuriani und anderen, dass es in der Kohorte eine hohe Inzidenz viraler Atemwegserkennung geben wird. Der Nachweis von Atemwegsviren impliziert keine virale Atemwegsinfektion (VRI). Nichtsdestotrotz gehen die Forscher davon aus, dass es (1) größere Wirkungen von Montelukast auf die Lungenfunktion bei Teilnehmern mit nachgewiesenem Atemwegsvirus im Vergleich zu Teilnehmern ohne nachgewiesenen Virus geben wird; (2) größere Wirkungen von Montelukast auf die Lungenfunktion im Verhältnis zu den LTE4-Werten im Urin; und (3) eine Wechselwirkung zwischen dem Virusnachweis und dem LTE4-Spiegel im Urin beim Ansprechen auf die Behandlung.

Power-Berechnung und statistischer Ansatz: Die Power-Berechnung für diese Studie basiert auf dem primären Ergebnismaß, %R5 von IOS.

Das primäre Ergebnismaß ist %R5, da dieser IOS-Parameter den gesamten Atemwegswiderstand misst. Die Daten von 192 Kindern im Alter von 5 bis 17 Jahren mit akuten Asthma-Exazerbationen umfassen eine SD für %R5 vor der Behandlung von 71,7 % und einen Korrelationskoeffizienten (r) von 0,52 zwischen der Vorbehandlung und %R5 nach 2 Stunden. Für die Restvarianz betrachteten die Forscher ein lineares Regressionsmodell mit dem 2-Stunden-Wert als Ergebnis und dem Wert vor der Behandlung als Anpassungsvariable. Bei 125 Teilnehmern mit vollständigen IOS-Daten in jedem der beiden Behandlungsgruppen verfügen die Prüfärzte über eine Aussagekraft von 90 %, um einen minimalen Unterschied von %R5 von 14 % zwischen Montelukast und Placebo mit einer Zwischendatenanalyse zu erkennen, die bei 50 % der durchgeführt wird Themen sind angefallen. Um fehlende IOS-Daten bei bis zu 15 % der Teilnehmer, Abbrecher und fehlende Daten zu berücksichtigen, schlagen die Forscher vor, 330 Teilnehmer mit 165 randomisierten Teilnehmern in jeden RCT-Arm einzuschreiben.

Die Prüfärzte werden auch zusätzliche IOS-Parameter als Ergebnisse untersuchen, einschließlich derjenigen, die die Funktion der großen (R20) und kleinen Atemwege (R5 bis R20, X5 und XA) darstellen, sowie die Änderung des %-vorhergesagten FEV1 (%FEV1) und des AAIRS am Krankenbett Schweregrad zwischen Vorbehandlung und 2 Stunden. Da die Prüfärzte davon ausgehen, dass etwa 50 % der Kohorte mit mittelschweren und schweren Exazerbationen Spirometrie liefern können, die die ATS-Qualitäts- und Reproduzierbarkeitskriterien erfüllt, ist die Aussagekraft möglicherweise nicht ausreichend, um bedeutsame Unterschiede für dieses Ergebnis zu erkennen. Die Prüfärzte werden jedoch in der Lage sein, die AAIRS bei allen Teilnehmern zu bewerten und somit eine ausreichende Power zu erwarten, um einen Unterschied von mindestens 2 Punkten dieser 17-Punkte-Schweregradbewertung zwischen Montelukast- und Placebo-Armen zu erkennen.

Statistischer Ansatz Primärer statistischer Inferenztest: Die Ergebnisse werden auf einer kontinuierlichen Skala gemessen und mittels linearer Regression analysiert und umfassen den Behandlungsindikator und den Ausgangswert als Kovariaten. Die Prüfärzte schätzen die durch Bias korrigierte mittlere Wirkung der Behandlung mit entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen, die eine geplante Zwischenanalyse berücksichtigten. Die Ermittler stellen sicher, dass die Annahmen der Inferenztests für alle Analysen erfüllt sind. Wenn die Annahmen verletzt werden, verwenden die Ermittler alternativ das ordinale logistische Regressionsmodell mit proportionalen Chancen, das den nichtparametrischen Wilcoxon-Rangsummentest auf eine Regressionseinstellung verallgemeinert.

Sekundäre Tests zur Effektmodifikation durch Virusnachweis und LTE4-Spiegel im Urin: Wie oben erwähnt, erwarten die Forscher eine Wechselwirkung zwischen Virusnachweis und LTE4-Spiegel im Urin auf das Ansprechen auf die Behandlung mit Montelukast. Von Interesse sind auch zusätzliche Subgruppenanalysen nach Altersgruppen, Schweregrad vor der Behandlung (mittelschwer versus schwer) und Ausschluss von Teilnehmern mit schnellem Ansprechen (10 Minuten) auf Albuterol. Um sekundäre Hypothesen zu testen, dass der Behandlungseffekt durch Kovariaten modifiziert wird, passen die Forscher separate Modelle an, die auch die Wechselwirkung der Kovariablen mit dem Behandlungseffekt beinhalten. Unter Verwendung der obigen Annahmen zur Stichprobengröße und der zusätzlichen Annahme, dass 60 % bis 80 % der Probanden zu Studienbeginn einen Virusnachweis haben werden, haben die Prüfärzte eine 80-prozentige Aussagekraft, um eine 25- bis 31-prozentige Änderung des Behandlungseffekts zu erkennen. Die Prüfärzte werden die Ergebnisse aller durchgeführten Subgruppenanalysen unabhängig von ihrer statistischen Signifikanz melden.

Intention-to-treat-Analyse und schlussfolgernde Testannahmen. Die Analysen erfolgen nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Alle randomisierten Teilnehmer werden in die Primär- und Sekundäranalysen in ihre zugewiesenen Behandlungszuteilungsgruppen aufgenommen.

Stoppregeln zur Verwendung durch das Data Safety and Monitoring Committee Stoppgrenzen und Design-Betriebseigenschaften wurden unter Verwendung des RCT-Design R-Pakets untersucht. Dieses Paket bietet eine umfassende Suite von Funktionen zum Bewerten, Überwachen, Analysieren und Berichten von Designs klinischer Studien. Während während der Startphase von R61 endgültige Stoppregeln entwickelt und von den Ermittlern vereinbart werden, fassen die Ermittler einige aktuelle Ergebnisse zusammen. Unter Verwendung des symmetrischen Tests von Emerson und Flemming (1989)125 mit einem angenommenen Behandlungseffekt von 14 % und einer Standardabweichung von 34 % würden die Prüfärzte die Studie bei der Zwischenanalyse auf Sinnlosigkeit vorzeitig beenden, wenn der geschätzte Behandlungseffekt 0,0 % oder weniger beträgt, und vorzeitig abbrechen für die Wirksamkeit, wenn der Behandlungseffekt 17,0 % oder mehr beträgt. Wenn der tatsächliche Behandlungseffekt 14 % beträgt, besteht eine geschätzte Wahrscheinlichkeit von 32 % für einen vorzeitigen Abbruch. Sollte die Studie bis zur vollständigen Rekrutierung fortgesetzt werden, ist der voreingenommene Behandlungseffekt signifikant für die Wirksamkeit, wenn er auf 8,5 % oder mehr geschätzt wird.

Fehlende Daten werden durch gemeinsame Modellierung des Behandlungseffekts und aussagekräftige fehlende Daten behandelt.

Die Ermittler erwarten, dass Outcome-Daten zu einigen Probanden fehlen werden, und diese Daten werden nicht (ganz) zufällig fehlen. Insbesondere FEV1-Messungen sind bei Patienten mit schwereren Exazerbationen schwieriger zu erhalten. Wird das Fehlen von Informationen nicht berücksichtigt, könnte die Schätzung des Behandlungseffekts verzerrt werden, sodass die Forscher gemeinsame Modelle für die fehlenden Daten und den geschätzten Behandlungseffekt in Betracht ziehen werden.126,127 Sensitivitätsanalysen, bei denen die Behandlung unter Verwendung verschiedener Modelle für die fehlenden Daten geschätzt wird, werden durchgeführt, um die Robustheit der Schätzung des Behandlungseffekts zu bestimmen. Detaillierte Analysen werden vorgeben, dass die fehlenden Datenmodelle vor der Datensammlung während der Startphase von R61 erstellt werden.