Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von Nilotinib in Kombination mit Mitoxantron, Etoposid und hochdosierter Cytarabin-Induktions-Chemotherapie, gefolgt von Konsolidierung für Patienten mit C-Kit-positiver akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• AML gemäß den Kriterien der WHO (Weltgesundheitsorganisation), alle Subtypen außer APL (akute Promyelozytenleukämie).

• Eines der folgenden schlechten Risikomerkmale:

  1. Persistierende Leukämie (mindestens 10 % Knochenmarkblasten) nach Induktionstherapie, bestehend aus Cytarabin 100-200 mg/m2 plus einem Anthrazyklin.
  2. Rückfall innerhalb von zwei Jahren nach Erreichen einer vollständigen Remission mit einer solchen Induktionstherapie. Jede Konsolidierungstherapie ist akzeptabel, einschließlich Stammzelltransplantation.
  3. Keine vorherigen Induktionen, aber vorangegangene myeloproliferative Störung oder CMML (chronische myelomonozytäre Leukämie) (Diese Patienten erhalten NOVE-HiDAC als Erstlinientherapie im Princess Margaret Hospital).
• Positivität für c-kit (CD117) in mindestens 30 % der Blasten, gemessen durch Durchflusszytometrie. Bei Patienten mit Rückfall wird dies zum Zeitpunkt des Rückfalls beurteilt. Bei primären Induktionsfehlern kann die anfängliche diagnostische Probe verwendet werden.
• Alter 18-65.
• ECOG-Leistungsstatus < 3 (siehe Anhang I).

• Die Patienten müssen die folgenden Laborwerte innerhalb der normalen Grenzen (WNL) im Labor der örtlichen Institution haben oder vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit Nahrungsergänzungsmitteln auf WNL korrigiert werden.

  1. Kalium (WNL)
  2. Magnesium (WNL)
• Keine Chemotherapie innerhalb der letzten vier Wochen, außer Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Zählung. Hydroxyharnstoff kann bis zum 4. Tag der Behandlung mit Nilotinib fortgesetzt werden. Wenn Hydroxyurea angewendet wird, muss es mindestens 48 Stunden vor Beginn der Chemotherapie abgesetzt werden.
• In der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben.

Ausschlusskriterien:

• Aktive unkontrollierte Infektion.
• Aktive Leukämie des ZNS (Zentralnervensystems).
• Serumkreatinin > 200 umol/L.
• Serumbilirubin > 1,5 x ULN, AST (Aspartat-Aminotransferase) oder ALT (Alanin-Aminotransferase) > 2 x ULN (Obergrenze des Normalwerts).
• Serumamylase und -lipase > 1,5x ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %

• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  1. Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
  2. Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter ventrikulärer oder atrialer Tachyarrhythmien
  3. Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
  4. Unfähigkeit, das QT-Intervall per EKG zu überwachen
  5. QTc > 450 ms im Ausgangs-EKG (Elektrokardiogramm). Wenn QTc > 450 und Elektrolyte nicht im normalen Bereich liegen, sollten die Elektrolyte korrigiert und der Patient dann erneut auf QTc untersucht werden
  6. Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr nach Beginn der Studienmedikation
  7. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck)
• Patienten, die derzeit eine Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren erhalten, wie in Abschnitt 5.8 aufgeführt, und die Behandlung können vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
• Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann
• Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Erkrankung der Bauchspeicheldrüse.
• Schwangere, stillende oder gebärfähige Frauen ohne negativen Serumtest zu Studienbeginn. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als gebärfähig angesehen zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Nilotinib-Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder andere Komponenten.