Estudio de seguridad y eficacia de nilotinib combinado con mitoxantrona, etopósido y dosis altas de quimioterapia de inducción con citarabina seguida de consolidación para pacientes con leucemia mieloide aguda positiva para C-kit

Criterios de inclusión:

• AML según la definición de los criterios de la OMS (Organización Mundial de la Salud), todos los subtipos excepto APL (leucemia promielocítica aguda).

• Una de las siguientes características de riesgo pobre:

  1. Leucemia persistente (al menos 10% de blastos en la médula ósea) después de la terapia de inducción, que consiste en citarabina 100-200 mg/m2 más una antraciclina.
  2. Recaída dentro de los dos años de lograr la remisión completa con dicha terapia de inducción. Cualquier terapia de consolidación es aceptable, incluido el trasplante de células madre.
  3. Sin inducciones previas, pero antecedente de trastorno mieloproliferativo o CMML (leucemia mielomonocítica crónica) (a estos pacientes se les administra NOVE-HiDAC como terapia de primera línea en el Hospital Princess Margaret).
• Positividad para c-kit (CD117) en al menos el 30% de los blastos medidos por citometría de flujo. Para los pacientes con recaída, esto se evaluará en el momento de la recaída. Para fallas de inducción primaria, se puede usar la muestra de diagnóstico inicial.
• Edad 18-65.
• Estado funcional ECOG < 3 (ver Apéndice I).

• Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales (WNL) en el laboratorio de la institución local o corregidos a WNL con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

  1. Potasio (WNL)
  2. Magnesio (WNL)
• Sin quimioterapia en las cuatro semanas anteriores, aparte de hidroxiurea para controlar los recuentos. La hidroxiurea puede continuarse hasta el día 4 de tratamiento con nilotinib. Si se usa hidroxiurea, debe suspenderse al menos 48 horas antes de comenzar la quimioterapia.
• Capaz de dar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Infección activa no controlada.
• Leucemia activa del SNC (sistema nervioso central)
• Creatinina sérica > 200 umol/L.
• Bilirrubina sérica > 1,5 x ULN, AST (aspartato aminotransferasa) o ALT (alanina aminotransferasa) > 2 x ULN (límite superior de la normalidad).
• Amilasa y lipasa sérica > 1,5x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%

• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

  1. Síndrome de QT largo o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
  2. Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas
  3. Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
  4. Incapacidad para monitorear el intervalo QT por ECG
  5. QTc > 450 ms en el ECG inicial (electrocardiograma). Si QTc > 450 y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego volver a examinar al paciente para QTc
  6. Infarto de miocardio en el plazo de 1 año desde el inicio del fármaco del estudio
  7. Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada)
• Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 como se indica en la Sección 5.8 y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio
• Antecedentes de enfermedad pancreática aguda o crónica.
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil sin una prueba de suero negativa al inicio del estudio. Pacientes masculinos o femeninos en edad fértil que no estén dispuestos a usar precauciones anticonceptivas durante el ensayo y 3 meses después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de la primera dosis de nilotinib.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio u otros componentes.