Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van nilotinib in combinatie met mitoxantron, etoposide en hooggedoseerde cytarabine-inductiechemotherapie gevolgd door consolidatie voor patiënten met C-kit-positieve acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• AML zoals gedefinieerd door de criteria van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie), alle subtypen behalve APL (acute promyelocytische leukemie).

• Een van de volgende slechte risicokenmerken:

  1. Aanhoudende leukemie (minstens 10% beenmergblasten) na inductietherapie, bestaande uit cytarabine 100-200 mg/m2 plus een anthracycline.
  2. Terugval binnen twee jaar na het bereiken van volledige remissie met een dergelijke inductietherapie. Elke consolidatietherapie is acceptabel, inclusief stamceltransplantatie.
  3. Geen eerdere inducties, maar een voorafgaande myeloproliferatieve stoornis of CMML (chronische myelomonocytische leukemie) (deze patiënten krijgen NOVE-HiDAC als eerstelijnsbehandeling in het Princess Margaret Hospital).
• Positiviteit voor c-kit (CD117) in ten minste 30% van de blasten zoals gemeten met flowcytometrie. Voor recidiverende patiënten zal dit worden beoordeeld op het moment van terugval. Voor primaire inductiestoringen kan het initiële diagnostische monster worden gebruikt.
• Leeftijd 18-65.
• ECOG prestatiestatus < 3 (zie Bijlage I).

• Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale limieten (WNL) hebben in het laboratorium van de lokale instelling of gecorrigeerd naar WNL met supplementen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.

  1. Kalium (WNL)
  2. Magnesium (WNL)
• Geen chemotherapie in de afgelopen vier weken, behalve hydroxyurea om de tellingen onder controle te houden. Hydroxyurea kan worden voortgezet tot dag 4 van de behandeling met nilotinib. Als hydroxyurea wordt gebruikt, moet dit ten minste 48 uur vóór aanvang van de chemotherapie worden stopgezet.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve ongecontroleerde infectie.
• Actieve CNS (centraal zenuwstelsel) leukemie
• Serumcreatinine > 200 umol/L.
• Serumbilirubine > 1,5 x ULN, AST (aspartaataminotransferase) of ALT (alanineaminotransferase) > 2x ULN (bovengrens van normaal).
• Serumamylase en lipase > 1,5x ULN
• Linkerventrikelejectiefractie < 50%

• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

  1. Lang QT-syndroom of een bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
  2. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of atriale tachyaritmieën
  3. Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut)
  4. Onvermogen om het QT-interval te bewaken met ECG
  5. QTc > 450 msec op basislijn-ECG (elektrocardiogram). Als QTc > 450 en de elektrolyten niet binnen het normale bereik liggen, moeten de elektrolyten worden gecorrigeerd en moet de patiënt opnieuw worden gescreend op QTc
  6. Myocardinfarct binnen 1 jaar na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
  7. Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen of ongecontroleerde hypertensie)
• Patiënten die momenteel worden behandeld met sterke CYP3A4-remmers, zoals vermeld in rubriek 5.8, kunnen niet worden gestaakt of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
• Verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen
• Geschiedenis van acute of chronische pancreasziekte.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger kunnen worden zonder een negatieve serumtest bij baseline. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens het onderzoek en 3 maanden na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de eerste dosis nilotinib een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Bekende overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen of andere componenten.