Étude d'innocuité et d'efficacité du nilotinib associé à la mitoxantrone, à l'étoposide et à la chimiothérapie d'induction à haute dose de cytarabine, suivie d'une consolidation pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë C-kit positif

Critère d'intégration:

• LAM selon les critères de l'OMS (Organisation mondiale de la santé), tous les sous-types sauf LAP (leucémie promyélocytaire aiguë).

• L'une des caractéristiques de faible risque suivantes :

  1. Leucémie persistante (au moins 10 % de blastes médullaires) après traitement d'induction, consistant en cytarabine 100-200 mg/m2 plus une anthracycline.
  2. Rechute dans les deux ans suivant l'obtention d'une rémission complète avec un tel traitement d'induction. Toute thérapie de consolidation est acceptable, y compris la greffe de cellules souches.
  3. Aucune induction antérieure, mais antécédent de trouble myéloprolifératif ou LMMC (leucémie myélomonocytaire chronique) (ces patients reçoivent NOVE-HiDAC comme traitement de première ligne à l'hôpital Princess Margaret).
• Positivité pour c-kit (CD117) dans au moins 30 % des blastes, telle que mesurée par cytométrie en flux. Pour les patients en rechute, cela sera évalué au moment de la rechute. Pour les échecs d'induction primaire, l'échantillon de diagnostic initial peut être utilisé.
• 18-65 ans.
• Statut de performance ECOG < 3 (voir Annexe I).

• Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales (WNL) au laboratoire de l'établissement local ou corrigées en WNL avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude.

  1. Potassium (WNL)
  2. Magnésium (WNL)
• Aucune chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes, autre que l'hydroxyurée pour contrôler les décomptes. L'hydroxyurée peut être poursuivie jusqu'au jour 4 du traitement par nilotinib. Si l'hydroxyurée est utilisée, elle doit être arrêtée au moins 48 heures avant le début de la chimiothérapie.
• Capable de donner un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Infection active incontrôlée.
• Leucémie active du SNC (système nerveux central)
• Créatinine sérique > 200 umol/L.
• Bilirubine sérique > 1,5 x LSN, AST (aspartate aminotransférase) ou ALT (alanine aminotransférase) > 2x LSN (limite supérieure de la normale).
• Amylase et lipase sériques > 1,5x LSN
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %

• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
  2. Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives
  3. Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
  4. Incapacité à surveiller l'intervalle QT par ECG
  5. QTc > 450 msec sur l'ECG de base (électrocardiogramme). Si QTc > 450 et que les électrolytes ne sont pas dans les limites normales, les électrolytes doivent être corrigés, puis le patient doit subir un nouveau dépistage pour QTc
  6. Infarctus du myocarde dans l'année suivant le début du médicament à l'étude
  7. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive ou hypertension non contrôlée)
• Les patients recevant actuellement un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme indiqué dans la rubrique 5.8 et le traitement ne peuvent être ni interrompus ni remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude
• Antécédents de maladie pancréatique aiguë ou chronique.
• Femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer sans test sérique négatif au départ. Patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser les précautions contraceptives tout au long de l'essai et 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les femmes post-ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant la première dose de nilotinib.
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à d'autres composants.