Studio sulla sicurezza e l'efficacia di nilotinib in combinazione con mitoxantrone, etoposide e chemioterapia di induzione con citarabina ad alte dosi seguita da consolidamento per i pazienti con leucemia mieloide acuta positiva al C-kit

Criterio di inclusione:

• AML come definito dai criteri dell'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità), tutti i sottotipi tranne APL (leucemia promielocitica acuta).

• Una delle seguenti caratteristiche di basso rischio:

  1. Leucemia persistente (almeno il 10% di blasti del midollo osseo) dopo terapia di induzione, costituita da citarabina 100-200 mg/m2 più un'antraciclina.
  2. Ricaduta entro due anni dal raggiungimento della remissione completa con tale terapia di induzione. Qualsiasi terapia di consolidamento è accettabile, incluso il trapianto di cellule staminali.
  3. Nessuna induzione precedente, ma disturbo mieloproliferativo antecedente o CMML (leucemia mielomonocitica cronica) (a questi pazienti viene somministrato NOVE-HiDAC come terapia di prima linea al Princess Margaret Hospital).
• Positività per c-kit (CD117) in almeno il 30% dei blasti misurata mediante citometria a flusso. Per i pazienti con recidiva, questo sarà valutato al momento della recidiva. Per i fallimenti primari di induzione può essere utilizzato il campione diagnostico iniziale.
• Età 18-65.
• Performance status ECOG < 3 (vedi Appendice I).

• I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali (WNL) presso il laboratorio dell'istituto locale o corretti a WNL con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio.

  1. Potassio (WNL)
  2. Magnesio (WNL)
• Nessuna chemioterapia nelle quattro settimane precedenti, a parte l'idrossiurea per controllare i conteggi. L'idrossiurea può essere continuata fino al giorno 4 del trattamento con nilotinib. Se si utilizza l'idrossiurea, deve essere interrotta almeno 48 ore prima dell'inizio della chemioterapia.
• In grado di dare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva incontrollata.
• Leucemia attiva del SNC (sistema nervoso centrale).
• Creatinina sierica > 200 umol/L.
• Bilirubina sierica > 1,5 x ULN, AST (aspartato aminotransferasi) o ALT (alanina aminotransferasi) > 2x ULN (limite superiore della norma).
• Amilasi e lipasi sieriche > 1,5x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%

• Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

  1. Sindrome del QT lungo o storia familiare nota di sindrome del QT lungo
  2. Anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari o atriali clinicamente significative
  3. Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto)
  4. Incapacità di monitorare l'intervallo QT mediante ECG
  5. QTc > 450 msec sull'ECG basale (elettrocardiogramma). Se il QTc > 450 e gli elettroliti non rientrano nei range normali, gli elettroliti devono essere corretti e quindi il paziente deve essere nuovamente sottoposto a screening per il QTc
  6. Infarto del miocardio entro 1 anno dall'inizio del farmaco in studio
  7. Altre cardiopatie clinicamente significative (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o ipertensione incontrollata)
• I pazienti attualmente in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 come elencato nella Sezione 5.8 e il trattamento non possono essere né interrotti né passati a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio.
• Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio
• Storia di malattia pancreatica acuta o cronica.
• Donne in gravidanza, allattamento o in età fertile senza un test del siero negativo al basale. Pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile non disposti a utilizzare precauzioni contraccettive durante lo studio e 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima della prima dose di nilotinib.
• Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ad altri componenti.