Wechselwirkung zwischen Tropisétron / Granisétron – Paracétamol

Obwohl der Wirkungsmechanismus von Paracetamol noch lange nicht geklärt ist, deuten Daten aus der Literatur darauf hin, dass seine Wirkung eher zentral ist, ohne eine damit verbundene periphere Wirkung auszuschließen. So haben verschiedene Studien gezeigt, dass Paracetamol die Blut-Hirn-Schranke problemlos passiert. Nach systemischer Verabreichung beim Menschen wurde Paracetamol in der Liquor cerebrospinalis gefunden.

Für die zentrale Wirkung wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen. Im Jahr 1992 haben Vane und Feirrera über die Beteiligung von Cyclooxygenase-Pflanzen nachgedacht, ihre Schlussfolgerungen scheinen jedoch durch neuere Arbeiten entkräftet worden zu sein, die zeigen, dass Paracetamol im Vergleich zu NSAIDs ein schwacher Inhibitor dieser Enzyme ist. Ein weiterer vermuteter Wirkungsmechanismus von Paracetamol betrifft das zentrale serotonerge System. Es wurde eine Verringerung der Wirkung von Paracetamol nach einer Schädigung der absteigenden serotonergen Bahnen nachgewiesen. Die Hemmung der Serotoninsynthese durch p-Chlorphenylalanin reduzierte die antinozizeptive Wirkung von Paracetamol im Hot-Plate-Test und im Formalin-Test. Darüber hinaus erhöht Paracetamol den Serotoninspiegel im Kortex und im Deck und verringert die Anzahl der kortikalen 5-HT2-Rezeptoren, ohne die Anzahl der 5-HT1A-Rezeptoren zu verändern.

In unserem Labor an Tieren durchgeführte Arbeiten zeigten eine vollständige Hemmung der analgetischen Wirkung von Paracetamol, das oral, intravenös oder intrathekal verabreicht wurde, nach intrathekaler Verabreichung von Tropisetron, einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten. Dies deutet auf eine Rolle des 5-HT3-Rezeptors im Wirkungsmechanismus von Paracetamol hin, obwohl Paracetamol nicht an diesen Rezeptor bindet.

Im Jahr 2004 wurde in unserem Labor eine klinische Studie mit 24 gesunden Freiwilligen durchgeführt. In diesem Protokoll wurden die Schmerzschwellen mithilfe eines psychophysischen Tests elektrischer Natur gemessen, dem PainMatcher, der zuvor in unserem Labor validiert wurde. Dieser Aufsatz hat die pharmakodynamische Wechselwirkung hervorgehoben, die mit Tropisetron, aber auch mit Granisetron zu erwarten ist.

Dieser Unterschied zwischen den präklinischen und klinischen Ergebnissen sollte untersucht werden, um festzustellen, ob er auf Unterschiede im Mechanismus der analgetischen Wirkung von Paracetamol bei Menschen und Tieren zurückzuführen ist oder ob dies auf die Verabreichung von Granisetron in klinischen Dosen zurückzuführen ist, bei der es seine Wirkung verliert Spezifität für den 5-HT3-Rezeptor, wie in Tierstudien.

Diese Studie ergänzt somit frühere Arbeiten, die dazu beigetragen haben, die Umkehrung der analgetischen Wirkung von Paracetamol durch Tropisetron und Granisetron beim Menschen zu demonstrieren.

Dieses Protokoll basiert auf einer Untersuchung der Wechselwirkung Setron-Paracetamol bei 4 verschiedenen Plasmakonzentrationen, indem die Tests in festgelegten Abständen wiederholt werden, während die Setron-Konzentrationen nach einer einzigen Verabreichung allmählich sinken (Halbwertszeit von 8 bis 10 Uhr). Darüber hinaus wird die interindividuelle Variabilität der Wirkung von Paracetamol untersucht und der Zusammenhang mit bestimmten genetischen Polymorphismen untersucht, über die die getesteten Probanden berichteten.