Prospektive randomisierte Studie zur Zelltransfertherapie bei metastasierendem Melanom unter Verwendung tumorinfiltrierender Lymphozyten plus IL-2 nach nicht-myeloablativer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion allein oder in Verbindung mit 12-Gy-Ganzkörperbestrahlung (TBI ...

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Messbares metastasierendes Melanom mit mindestens einer Läsion, die für die TIL-Generation resezierbar ist. Die Läsion muss einen Durchmesser von mindestens 1 cm haben und mit minimaler Morbidität chirurgisch entfernt werden können (definiert als jede Operation, für die ein Krankenhausaufenthalt von weniger als oder gleich 7 Tagen erwartet wird).
  2. Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen sind geeignet. Hinweis: Wenn Läsionen symptomatisch oder größer als oder gleich 1 cm sind, müssen diese Läsionen behandelt und für 3 Monate stabil gewesen sein, damit der Patient in Frage kommt.
  3. Mindestens 18 Jahre und kleiner oder gleich 66 Jahre.
  4. Bereitschaft zur Empfängnisverhütung während der Behandlung und für vier Monate nach Erhalt aller protokollbezogenen Therapien.
  5. Lebenserwartung von mehr als drei Monaten
  6. Bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen.
  7. Kann die Einwilligungserklärung verstehen und unterschreiben
  8. Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.
  9. Hämatologie:
• Absolute Neutrophilenzahl größer als 1000/mm(3)
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl

• Thrombozytenzahl größer als 100.000/mm(3)

  j. Serologie:

• Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verringerte Immunkompetenz haben und daher weniger auf die experimentelle Behandlung ansprechen und anfälliger für ihre Toxizitäten sein.)

• Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen oder Hepatitis-C-Antikörper oder -Antigen.

  k. Chemie:

• Serum-ALT/AST unter dem Dreifachen der oberen Normgrenze.
• Berechnete Kreatinin-Clearance (eGFR) > 50 ml/min.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2 mg/dl, außer bei Patienten mit

Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3 mg/dl aufweisen müssen.

l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie mehr als vier Wochen vergangen sein, und die Toxizität der Patienten muss sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (außer Alopezie oder Vitiligo). Die Patienten müssen nach vorheriger Behandlung eine stabile oder fortschreitende Erkrankung haben.

Hinweis: Patienten können sich in den letzten 3 Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger oder wie in den Einschlusskriterien angegeben erholt haben.

m. Seit jeder vorherigen Anti-CTLA4-Antikörpertherapie müssen sechs Wochen vergangen sein, damit die Antikörperspiegel sinken können.

Hinweis: Bei Patienten, die zuvor Ipilimumab oder Tremelimumab, Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Antikörper erhalten haben und eine dokumentierte GI-Toxizität aufweisen, muss eine normale Koloskopie mit normalen Kolonbiopsien durchgeführt werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Vorherige Zelltransfertherapie, die ein nicht-myeloablatives oder myeloablatives Chemotherapieschema umfasste.
2. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling.
3. Erfordernis einer systemischen Steroidtherapie.
4. Aktive systemische Infektionen, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, nachgewiesen durch einen positiven Stress-Thallium- oder vergleichbaren Test, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
5. Jede Form von primärer Immunschwäche (wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit und AIDS).
6. Opportunistische Infektionen (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
7. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
8. Anamnese einer koronaren Revaskularisation oder ischämischer Symptome.
9. Jeder Patient, von dem bekannt ist, dass er eine LVEF von weniger als oder gleich 45 % hat.
10. Bei Patienten > 60 Jahre, dokumentierte LVEF von kleiner oder gleich 45 %.

11. Dokumentierter FEV1 kleiner oder gleich 60 % des Sollwerts getestet bei Patienten mit:

    • Eine längere Geschichte des Zigarettenrauchens (20 pk/Jahr des Rauchens innerhalb der letzten 2 Jahre)
    • Symptome einer respiratorischen Dysfunktion
12. Vorherige Strahlentherapie, die nach Einschätzung des Radioonkologen die Verabreichung einer Ganzkörperbestrahlung ausschließt.