Проспективное рандомизированное исследование терапии переноса клеток при метастатической меланоме с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов плюс ИЛ-2 после немиелоаблативной химиотерапии, истощающей лимфоциты, отдельно или в сочетании с облучением всего тела 12 Гр (ЧМТ).

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Поддающаяся измерению метастатическая меланома по крайней мере с одним очагом, резектабельным для генерации TIL. Поражение должно быть не менее 1 см в диаметре, которое может быть удалено хирургическим путем с минимальными осложнениями (определяется как любая операция, для которой ожидаемая госпитализация составляет менее 7 дней).
  2. Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг имеют право на участие. Примечание. Если поражения симптоматичны или больше или равны 1 см каждое, эти поражения должны быть вылечены и стабильны в течение 3 месяцев, чтобы пациент соответствовал критериям.
  3. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен 66 годам.
  4. Желание практиковать контроль над рождаемостью во время лечения и в течение четырех месяцев после прохождения всей терапии, связанной с протоколом.
  5. Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев
  6. Готов подписать доверенность на длительный срок.
  7. Способен понять и подписать документ об информированном согласии
  8. Клинический статус ECOG 0 или 1.
  9. Гематология:
• Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мкл (3)
• Гемоглобин выше 8,0 г/дл

• Количество тромбоцитов более 100 000/мм (3)

  Дж. Серология:

• Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь пониженную иммунную компетентность и, таким образом, быть менее восприимчивыми к экспериментальному лечению и более восприимчивыми к его токсичности.)

• Серонегативен в отношении антигена гепатита В или антител или антигена гепатита С.

  к. Химия:

• АЛТ/АСТ в сыворотке менее чем в три раза превышает верхнюю границу нормы.
• Расчетный клиренс креатинина (рСКФ) > 50 мл/мин.
• Общий билирубин меньше или равен 2 мг/дл, за исключением пациентов с

Синдром Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3 мг/дл.

л. После любой предшествующей системной терапии на момент рандомизации должно пройти более четырех недель, а токсичность у пациентов должна быть снижена до 1 степени или ниже (за исключением алопеции или витилиго). Пациенты должны иметь стабильное или прогрессирующее заболевание после предшествующего лечения.

Примечание. Пациенты могли подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все токсические явления восстановились до степени 1 или ниже или в соответствии с критериями включения.

м. Должно пройти шесть недель после любой предшествующей терапии антителами против CTLA4, чтобы уровни антител снизились.

Примечание. Пациенты, которые ранее получали ипилимумаб или тремелимумаб, антитела к PD1 или анти-PD-L1, и у которых подтверждена желудочно-кишечная токсичность, должны пройти нормальную колоноскопию с нормальными биоптатами толстой кишки.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Предшествующая терапия переносом клеток, которая включала немиелоаблативную или миелоаблативную химиотерапию.
2. Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца.
3. Системная стероидная терапия.
4. Активные системные инфекции, нарушения свертывания крови или другие активные серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной системы, о чем свидетельствует положительный стресс-тест с таллием или аналогичный тест, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивное или рестриктивное заболевание легких.
5. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит и СПИД).
6. Оппортунистические инфекции (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
7. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
8. История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.
9. Любой пациент, у которого ФВ ЛЖ меньше или равна 45%.
10. У пациентов старше 60 лет документированная ФВ ЛЖ меньше или равна 45%.

11. Документально подтвержденный ОФВ1 меньше или равен 60% от предсказанного у пациентов с:

    • Длительный анамнез курения сигарет (20 пк/год курения в течение последних 2 лет)
    • Симптомы дыхательной недостаточности
12. Предшествующая лучевая терапия, которая, по мнению онколога-радиолога, исключает проведение тотального облучения тела.