Dosiseskalationsstudie zur Kombinationstherapie mit Sorafenib und Irinotecan bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• ALTER: >=2 Jahre und <22 Jahre alt.

  • DIAGNOSE: solide Tumoren, zu denen unter anderem Rhabdomyosarkome und andere Weichteilsarkome, Tumoren der Ewing-Sarkom-Familie, Osteosarkome, Neuroblastome, Wilms-Tumoren, Lebertumoren, Keimzelltumoren und Hirntumoren gehören können.
  • MESSBARE/BEWERTBARE KRANKHEIT: Die Patienten müssen an einer messbaren oder bewertbaren Krankheit leiden.
  • THERAPEUTISCHE MÖGLICHKEITEN:

• Der Krebs des Patienten muss nach einer kurativen Erstlinientherapie einen Rückfall erlitten haben oder nicht darauf angesprochen haben, und es dürfen keine anderen potenziell kurativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Eine kurative Therapie kann eine Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder eine beliebige Kombination dieser Modalitäten umfassen.

  • VORHERIGE THERAPIE:

• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in diese Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• Keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl früherer Chemotherapien, die der Patient möglicherweise vor der Aufnahme in die Studie erhalten hat.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die letzte Dosis aller myelosuppressiven Krebsmedikamente muss mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Immuntherapie: Die letzte Dosis der Immuntherapie (monoklonaler Antikörper oder Impfstoff) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Biologisch (Antikrebsmittel): Die letzte Dosis aller biologischen Wirkstoffe zur Behandlung der Krebserkrankung des Patienten (wie Retinoide oder Tyrosinkinaseinhibitoren) muss mindestens 7 Tage vor Studienbeginn erfolgen. Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieser Pause muss mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Prüfpräparat gegen Krebs: Die letzte Dosis aller Prüfpräparate muss mindestens 30 Tage vor Studienbeginn vorliegen.
• Strahlentherapie: Die letzte Strahlendosis auf mehr als 25 % des Knochenmarks (Becken, Wirbelsäule, Schädel) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen. Die letzte Dosis aller anderen lokalen palliativen Strahlen (begrenzter Port) muss mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Stammzelltransplantation. Mindestens 2 Monate nach der autologen Stammzelltransplantation oder mindestens 3 Monate nach der allogenen Transplantation und Genesung von Toxizitäten ohne Anzeichen einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.
• Frühere Camptothecine: Patienten, die zuvor Irinotecan als Erstbehandlung oder in einer adjuvanten Behandlung erhalten haben, sind berechtigt, wenn bei ihnen keine schweren Toxizitäten aufgetreten sind (definiert als nicht-hämatologische Toxizität Grad 4 oder keine Erholung von einer nicht-hämatologischen oder hämatologischen Toxizität innerhalb von 6 Wochen). der Einnahme des Arzneimittels) möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stehen und während der Zeit, in der sie den Wirkstoff erhielten, keine Tumorprogression zu verzeichnen war. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor Topotecan erhalten haben.

• Wachstumsfaktoren. Die letzte Dosis koloniestimulierender Faktoren wie Filgrastim, Sargramostim und Erythropoietin muss mindestens 1 Woche vor Studienbeginn erfolgen, die letzte Dosis langwirksamer koloniestimulierender Faktoren wie Pegfilgrastim muss mindestens 2 Wochen vorher erfolgen Studieneinstieg.

  • GLEICHZEITIGE THERAPIEN:

• Eine andere Krebstherapie (Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie) ist nicht zulässig.

  • PERFORMANZ STATUS:

• Patienten > 10 Jahre müssen einen Karnofsky-Leistungsgrad >= 50 % haben, und Kinder <= 10 Jahre müssen einen Lansky-Leistungsgrad >= 50 % haben.

• Patienten, die aufgrund einer Lähmung oder motorischen Schwäche nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Berechnung der Leistungsbewertung als gehfähig.

  • HÄMATOLOGISCHE FUNKTION:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >=750/mcL

• Thrombozytenzahl >=75.000/mcL ohne Gabe von Thrombozyten

  • HEPATISCHE FUNKTION:

• Gesamtbilirubin muss geschlechtsspezifisch sein

• SGPT (ALT) muss sein: - Serumalbumin >/= 2 g/dl

  • NIERENFUNKTION: Altersangepasstes normales Serumkreatinin (siehe Tabelle unten) ODER eine Kreatinin-Clearance >=60 ml/min/1,73 m2. Alter Maximales Serumkreatinin (Jahre) (mg/dl) Männlich Weiblich 2 bis weniger als 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis weniger als 10 Jahre 1 1 10 bis weniger als 13 Jahre 1,2 1,2 13 Jahre bis weniger als 16 Jahre 1,5 1,4 Größer als oder entspricht 16 Jahren 1,7 1,4 Die Kreatinin-Grenzwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et.al. J Peds 106:522, 1985) unter Verwendung von vom CDC veröffentlichten Daten zur Länge und Statur von Kindern.
  • ANGEMESSENE LUNGENFUNKTION: Definiert als keine Dyspnoe in Ruhe, keine Belastungsintoleranz und eine Pulsoximetrie von >94 % bei Raumluft, wenn eine klinische Indikation für eine Bestimmung vorliegt (Husten usw.).
  • Normale Serumamylase und Lipase
  • PT und PTT <= 1,5-fache Obergrenze des Altersnormalwerts (einschließlich Patienten unter prophylaktischer Antikoagulation). Eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben ist zulässig:
  • Niedrig dosiertes Warfarin mit PT-INR <= 1,5 x ULN. Bei Probanden, die Warfarin erhalten, sollte der PT-INR vor Beginn der Studienmedikamente gemessen und mindestens wöchentlich oder gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht werden, bis er stabil ist.
  • Niedrig dosiertes Aspirin (<= 100 mg täglich).
  • Prophylaktische Gabe von Heparin.
  • Blutdruck (BP) <= das 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht und eine Woche lang keine blutdrucksenkenden Medikamente erhalten oder mit blutdrucksenkenden Medikamenten gut kontrolliert sind. Der Blutdruck wird als Durchschnitt von 2 Messungen im Abstand von mindestens 2 Minuten aufgezeichnet. Wenn der zweite Wert um mehr als 5 mmHg vom ersten abweicht, sollten alle 2 Minuten weitere Messungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Wert erreicht ist. Der aufgezeichnete Wert sollte der Durchschnitt der letzten beiden Messungen sein. Der Blutdruck wird vorzugsweise am rechten Arm mit einer Manschette geeigneter Größe gemessen und im Sitzen nach 3 Minuten Ruhe gemessen. Oszillometrische Blutdruckmessungen, die das 95. Perzentil überschreiten, sollten durch Auskultation bestätigt werden.
  • GEBURTSKONTROLLE: Patienten im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen während der Behandlung im Rahmen dieser Studie eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden, zu der auch Abstinenz gehört, und müssen dazu bereit sein.

Ausschlusskriterien:

• Klinisch bedeutsame, unabhängige systemische Erkrankungen wie schwere Infektionen, Leber-, Nieren- oder andere Organfunktionsstörungen, die nach Einschätzung des Haupt- oder assoziierten Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe zu vertragen, oder die Studie wahrscheinlich beeinträchtigen würden Verfahren oder Ergebnisse.

  • Patienten mit bekannten intraaxialen metastasierten Läsionen des Zentralnervensystems.
  • Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund der möglichen schädlichen Auswirkungen von Sorafenib und Irinotecan auf einen sich entwickelnden Fötus oder ein stillendes Kind ausgeschlossen.
  • Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente oder eine Strahlentherapie erhalten.
  • Patienten, die derzeit andere Prüfpräparate erhalten.
  • Vorherige Behandlung mit einem Sorafenib-haltigen Regime.
  • Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
  • Hinweise auf Blutungsdiathese und/oder die Einnahme therapeutischer gerinnungshemmender Medikamente.
  • Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
  • Patienten, die Cytochrom-P450-Enzym-induzierende Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbitol), Rifampin, Erythromycin, Azithromycin, Azol-Antimykotika, Grapefruitsaft oder Johanniskraut einnehmen. Die Patienten müssen diese Medikamente mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt haben.
  • Patienten mit Bluthochdruck zu Studienbeginn (>=95. BP-Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht) und nicht mit blutdrucksenkenden Medikamenten kontrolliert.
  • Patienten mit einem Malabsorptionssyndrom.
  • Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktueller chronischer oder aktiver Hepatitis-B- oder -C-Infektion.
  • Patienten mit schweren nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen.
  • Patienten mit thrombotischen oder embolischen Ereignissen wie einem zerebrovaskulären Unfall einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Patienten mit kardialen ventrikulären Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie benötigen, instabiler Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe) oder neu aufgetretener Angina pectoris (begann innerhalb der letzten 3 Monate) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Studieneinschluss einer größeren Operation, einer offenen Biopsie oder einer schweren traumatischen Verletzung unterzogen haben.
  • Patienten mit bekannter oder vermuteter Allergie gegen einen der im Rahmen dieser Studie verabreichten Wirkstoffe.