Estudo de Escalonamento de Dose da Terapia Combinada de Sorafenibe e Irinotecano em Pacientes Pediátricos com Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

• IDADE: >=2 anos e <22 anos.

  • DIAGNÓSTICO: tumores sólidos, que podem incluir, entre outros, rabdomiossarcoma e outros sarcomas de partes moles, família de tumores do sarcoma de Ewing, osteossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, tumores hepáticos, tumores de células germinativas e tumores cerebrais.
  • DOENÇA MENSURÁVEL/AVALIÁVEL: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável.
  • OPÇÕES TERAPÊUTICAS:

• O câncer do paciente deve ter recidivado ou não ter respondido à terapia curativa de primeira linha e não deve haver outras opções de tratamento potencialmente curativas disponíveis. A terapia curativa pode incluir cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou qualquer combinação dessas modalidades.

  • TERAPIA PRÉVIA:

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de serem incluídos neste estudo.
• Nenhuma limitação no número de regimes de quimioterapia anteriores que o paciente pode ter recebido antes da inscrição no estudo.
• Quimioterapia mielossupressora: A última dose de todos os medicamentos anticancerígenos mielossupressores deve ser pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo.
• Imunoterapia: A última dose de imunoterapia (anticorpo monoclonal ou vacina) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
• Biológicos (agentes anticancerígenos): A última dose de todos os agentes biológicos para o tratamento do câncer do paciente (como retinóides ou inibidores de tirosina quinase) deve ser feita pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
• Agente anti-câncer em investigação: A última dose de todos os agentes em investigação deve ser pelo menos 30 dias antes da entrada no estudo.
• Radioterapia: A última dose de radiação para mais de 25% da medula contendo ossos (pélvis, coluna vertebral, crânio) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. A última dose de todas as outras radiações locais paliativas (porta limitada) deve ser pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.
• Transplante de Células Tronco. Pelo menos 2 meses após o transplante autólogo de células-tronco ou pelo menos 3 meses após o transplante alogênico e recuperado de toxicidades sem evidência de doença do enxerto versus hospedeiro.
• Camptotecinas anteriores: pacientes que receberam irinotecano anteriormente como tratamento de linha de frente ou em um cenário adjuvante são elegíveis se não apresentarem toxicidade grave (definida como toxicidade não hematológica de grau 4 ou falha na recuperação de qualquer toxicidade não hematológica ou hematológica em 6 semanas de receber a droga) possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao agente, e não tiveram progressão tumoral durante o tempo em que receberam o agente. Os pacientes que receberam topotecano anteriormente são elegíveis.

• Fatores de crescimento. A última dose de fatores estimulantes de colônias, como filgrastim, sargramostim e eritropoetina, deve ser pelo menos 1 semana antes da entrada no estudo, a última dose de fatores estimulantes de colônias de ação prolongada, como pegfilgrastim, deve ser pelo menos 2 semanas antes para estudar a entrada.

  • TERAPIAS CONCORRENTES:

• Nenhuma outra terapia anticâncer (quimioterapia, terapia biológica, terapia de radiação) é permitida.

  • ESTADO DE DESEMPENHO:

• Pacientes > 10 anos devem ter nível de desempenho de Karnofsky >= 50%, e crianças <= 10 anos devem ter nível de desempenho de Lansky >= 50%.

• Os pacientes que não conseguem andar por paralisia ou fraqueza motora, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de cálculo do escore de desempenho.

  • FUNÇÃO HEMATOLOGICA:

• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >=750/mcL

• Contagem de plaquetas >=75.000/mcL sem administração de plaquetas

  • FUNÇÃO HEPÁTICA:

• A bilirrubina total deve ser de gênero

• SGPT (ALT) deve ser - Albumina sérica >/= 2 g/dL

  • FUNÇÃO RENAL: Creatinina sérica normal ajustada à idade (ver tabela abaixo) OU depuração de creatinina >=60 mL/min/1,73 m2. Idade Máxima Creatinina Sérica (Anos) (mg/dl) Masculino Feminino 2 a menos de 6 anos 0,8 0,8 6 a menos de 10 anos 1 1 10 a menos de 13 anos 1,2 1,2 13 anos a menos de 16 anos 1,5 1,4 Maior ou igual a 16 anos 1,7 1,4 Os valores limiares de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et.al. J Peds 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura infantil publicados pelo CDC.
  • FUNÇÃO PULMONAR ADEQUADA: Definida como sem dispnéia em repouso, sem intolerância ao exercício e oximetria de pulso >94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação (tosse, etc).
  • Amilase e lipase séricas normais
  • PT e PTT <= 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade (incluindo pacientes em anticoagulação profilática). A anticoagulação profilática conforme descrito abaixo é permitida:
  • Varfarina de dose baixa com PT-INR <= 1,5 x LSN. Para indivíduos que recebem varfarina, o PT-INR deve ser medido antes do início dos medicamentos do estudo e deve ser monitorado pelo menos semanalmente, ou conforme definido pelo padrão local de atendimento, até que esteja estável.
  • Aspirina em baixa dose (<= 100 mg por dia).
  • Doses profiláticas de heparina.
  • Pressão arterial (PA) <= percentil 95 para idade, altura e sexo e não receber medicamentos anti-hipertensivos ou estar bem controlado com medicamentos anti-hipertensivos há uma semana. A pressão arterial será registrada como a média de 2 medições separadas por pelo menos 2 minutos. Se o segundo valor for mais de 5 mmHg diferente do primeiro, medições contínuas devem ser feitas a cada 2 minutos até que um valor estável seja alcançado. O valor registrado deve ser a média das duas últimas medições obtidas. A pressão arterial deve ser medida preferencialmente no braço direito com um manguito de tamanho adequado, tomada na posição sentada após 3 minutos de repouso. As medições oscilométricas da pressão arterial que excedam o percentil 95 devem ser confirmadas pela ausculta.
  • CONTROLE DE NASCIMENTO: Os pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos serão necessários e devem estar dispostos a usar uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, enquanto estiverem sendo tratados neste estudo.

Critério de exclusão:

• Doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa, como infecções graves, disfunção hepática, renal ou de outros órgãos, que, no julgamento do Investigador Principal ou Associado, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar os agentes usados ​​neste estudo ou provavelmente interferiria no estudo procedimentos ou resultados.

  • Pacientes com lesões metastáticas intra-axiais conhecidas do sistema nervoso central.
  • Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas devido aos potenciais efeitos nocivos do sorafenibe e do irinotecano em fetos em desenvolvimento ou lactentes.
  • Pacientes atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos ou radioterapia.
  • Pacientes atualmente recebendo outros agentes em investigação.
  • Tratamento prévio com um regime contendo sorafenibe.
  • Incapacidade de engolir comprimidos.
  • Evidência de diátese hemorrágica e/ou uso de medicamentos anticoagulantes terapêuticos.
  • Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida.
  • Pacientes que tomam agentes antiepilépticos indutores da enzima citocromo P450 (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), rifampicina, eritromicina, azitromicina, antifúngicos azólicos, suco de uva ou erva de São João. Os pacientes devem ter descontinuado esses medicamentos pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo.
  • Pacientes com hipertensão basal (>= percentil 95 da PA para idade, altura e sexo) e não controlados com medicamentos anti-hipertensivos.
  • Pacientes com síndrome de má absorção.
  • Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção atual crônica ou ativa por hepatite B ou C.
  • Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlcera ou fratura óssea.
  • Pacientes com eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
  • Pacientes com arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica, angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  • Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo.
  • Pacientes com alergia conhecida ou suspeita a qualquer agente administrado durante este estudo.