Estudio de aumento de dosis de la terapia combinada de sorafenib e irinotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• EDAD: >=2 años y <22 años.

  • DIAGNÓSTICO: tumores sólidos, que pueden incluir, entre otros, rabdomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos, familia de tumores del sarcoma de Ewing, osteosarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, tumores hepáticos, tumores de células germinales y tumores cerebrales.
  • ENFERMEDAD MEDIBLE/EVALUABLE: Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
  • OPCIONES TERAPÉUTICAS:

• El cáncer del paciente debe haber recaído o no haber respondido a la terapia curativa de primera línea y no debe haber otras opciones de tratamiento potencialmente curativas disponibles. La terapia curativa puede incluir cirugía, radioterapia, quimioterapia o cualquier combinación de estas modalidades.

  • TERAPIA PREVIA:

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de inscribirse en este estudio.
• No hay limitación en la cantidad de regímenes de quimioterapia anteriores que el paciente puede haber recibido antes de la inscripción en el estudio.
• Quimioterapia mielosupresora: la última dosis de todos los medicamentos anticancerosos mielosupresores debe ser al menos 3 semanas antes del ingreso al estudio.
• Inmunoterapia: la última dosis de inmunoterapia (anticuerpo monoclonal o vacuna) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
• Agente biológico (anticanceroso): la última dosis de todos los agentes biológicos para el tratamiento del cáncer del paciente (como retinoides o inhibidores de la tirosina quinasa) debe ser al menos 7 días antes del ingreso al estudio. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
• Agente anticancerígeno en investigación: la última dosis de todos los agentes en investigación debe ser al menos 30 días antes del ingreso al estudio.
• Radioterapia: la última dosis de radiación a más del 25 % de los huesos que contienen médula (pelvis, columna vertebral, cráneo) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. La última dosis de todas las demás radiaciones paliativas locales (puerto limitado) debe ser al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Trasplante de células madre. Al menos 2 meses después del trasplante autólogo de células madre o al menos 3 meses después del trasplante alogénico y recuperado de toxicidades sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped.
• Camptotecinas previas: los pacientes que recibieron previamente irinotecán como tratamiento de primera línea o en un entorno adyuvante son elegibles si no experimentaron toxicidades graves (definidas como toxicidad no hematológica de grado 4 o falta de recuperación de cualquier toxicidad no hematológica o hematológica dentro de las 6 semanas). de recibir el fármaco) posible, probable o definitivamente relacionado con el agente, y no experimentaron progresión del tumor durante el tiempo que recibieron el agente. Los pacientes que recibieron topotecán anteriormente son elegibles.

• Factores de crecimiento. La última dosis de factores estimulantes de colonias, como filgrastim, sargramostim y eritropoyetina, debe ser al menos 1 semana antes del ingreso al estudio, la última dosis de factores estimulantes de colonias de acción prolongada, como pegfilgrastim, debe ser al menos 2 semanas antes para estudiar ingreso.

  • TERAPIAS CONCURRENTES:

• No se permite ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, terapia biológica, radioterapia).

  • ESTADO DE RENDIMIENTO:

• Los pacientes > 10 años deben tener un nivel de desempeño de Karnofsky >= 50%, y los niños <= 10 años deben tener un nivel de desempeño de Lansky >= 50%.

• Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o debilidad motora, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos del cálculo de la puntuación de rendimiento.

  • FUNCIÓN HEMATOLÓGICA:

• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >=750/mcL

• Recuento de plaquetas >=75 000/mcL sin administración de plaquetas

  • FUNCIÓN HEPÁTICA:

• La bilirrubina total debe ser de género

• SGPT (ALT) debe ser - Albúmina sérica >/= 2 g/dL

  • FUNCIÓN RENAL: creatinina sérica normal ajustada por edad (consulte la tabla a continuación) O una depuración de creatinina >=60 ml/min/1,73 m2. Edad Creatinina Sérica Máxima (Años) (mg/dl) Masculino Femenino 2 a menos de 6 años 0.8 0.8 6 a menos de 10 años 1 1 10 a menos de 13 años 1.2 1.2 13 años a menos de 16 años 1.5 1.4 Mayor o igual a 16 años 1,7 1,4 Los valores umbral de creatinina de esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et.al. J Peds 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los CDC.
  • FUNCIÓN PULMONAR ADECUADA: Definida como sin disnea de reposo, sin intolerancia al ejercicio y con una pulsioximetría >94% en aire ambiente si hay indicación clínica para su determinación (tos, etc).
  • Amilasa y lipasa séricas normales
  • PT y PTT <= 1,5 veces el límite superior normal para la edad (incluidos los pacientes con anticoagulación profiláctica). Se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:
  • Warfarina en dosis bajas con PT-INR <= 1,5 x LSN. Para los sujetos que reciben warfarina, el PT-INR debe medirse antes del inicio de los medicamentos de prueba y debe monitorearse al menos semanalmente, o según lo defina el estándar de atención local, hasta que sea estable.
  • Aspirina en dosis bajas (<= 100 mg diarios).
  • Dosis profilácticas de heparina.
  • Presión arterial (PA) <= el percentil 95 para la edad, la altura y el sexo y no recibe medicamentos antihipertensivos o está bien controlado con medicamentos antihipertensivos durante una semana. La presión arterial se registrará como el promedio de 2 mediciones separadas por al menos 2 minutos. Si el segundo valor es más de 5 mmHg diferente del primero, se deben realizar mediciones continuas cada 2 minutos hasta que se alcance un valor estable. El valor registrado debe ser el promedio de las dos últimas mediciones obtenidas. La presión arterial debe medirse preferiblemente en el brazo derecho con un manguito de tamaño adecuado, tomada en posición sentada después de 3 minutos de descanso. Las mediciones oscilométricas de la presión arterial que excedan el percentil 95 deben confirmarse mediante auscultación.
  • CONTROL DE LA NATALIDAD: Se requerirá que los pacientes en edad fértil o en edad fértil estén dispuestos a usar una forma médicamente aceptable de control de la natalidad, que incluye la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad sistémica clínicamente significativa no relacionada, como infecciones graves, disfunción hepática, renal o de otros órganos, que a juicio del investigador principal o asociado comprometería la capacidad del paciente para tolerar los agentes utilizados en este ensayo o es probable que interfiera con el estudio. procedimientos o resultados.

  • Pacientes con lesiones metastásicas intraaxiales del sistema nervioso central conocidas.
  • Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas debido a los posibles efectos nocivos del sorafenib y el irinotecán en el feto en desarrollo o en el lactante.
  • Pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos o radioterapia.
  • Pacientes que actualmente reciben otros agentes en investigación.
  • Tratamiento previo con un régimen que contenga sorafenib.
  • Incapacidad para tragar pastillas.
  • Evidencia de diátesis hemorrágica y/o medicamentos anticoagulantes terapéuticos.
  • Pacientes con síndrome de Gilbert conocido.
  • Pacientes que toman agentes antiepilépticos inductores de la enzima citocromo P450 (fenitoína, carbamazepina, fenobarbitol), rifampicina, eritromicina, azitromicina, antifúngicos azólicos, jugo de toronja o hierba de San Juan. Los pacientes deben haber interrumpido estos medicamentos al menos 7 días antes de la inscripción en el ensayo.
  • Pacientes con hipertensión basal (>= percentil 95 de PA para edad, altura y sexo) y no controlados con medicamentos antihipertensivos.
  • Pacientes con síndrome de malabsorción.
  • Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección actual por hepatitis B o C crónica o activa.
  • Pacientes con heridas graves que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas.
  • Pacientes con eventos trombóticos o embólicos como un accidente cerebrovascular incluyendo ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
  • Pacientes con arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico, angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio.
  • Pacientes con alergia conocida o sospechada a cualquier agente administrado en el transcurso de este ensayo.